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免疫学

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所谓“免疫(immunity)”原由拉丁字“immunis”而来,其原意为“免除税收”(exception from charges), 也包含着“免于疫患”之意。免疫学(immunology)是研究免疫系统结构与功能的学科,涉及免疫识别、免疫应答、免疫调节等规律与机制的研究,以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用和免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中的应用。

1 免疫学发展史编辑

从中国古代利用病犬的脑髓敷伤口以防治“癫疯狗病”的记载算起[1],免疫学从中国的土地上起源,发展至今已有1700多年之久。作为一门起源古老的学科,免疫学在人类与疾病和自然灾害抗争的历程中得到不断发展,也为治疗和预防传染性疾病、感染、肿瘤等重大人类疾病作出了卓越贡献。如今,免疫学更是与人们的生活息息相关,疫苗接种最大限度地保证了新生儿对各种传染病的后天抵抗能力,在本世纪暴发的传染病SARS、H7N9疫情以及新冠肺炎疫情的防治过程中,基于免疫学的防控措施发挥了举足轻重的作用。[2][3]

免疫学建立至今已有数百年历史,根据其特点可分为若干时期。

1.1 经验免疫学时期(17-19世纪)

种牛痘(钱国英,陈永富,2012)
早在 16~17 世纪(明代)我国史书已有正式记载:将沾有疱浆的天花患者衣服给正常儿童穿戴,或将天花愈合后的局部痂皮磨碎成细粉,经鼻给正常儿童吸入,可预防天花。这种应用人痘苗预防疾病的医学实践,可视为人类认识机体免疫力的开端,也是我国传统医学对人类的伟大贡献。18 世纪初,我国应用痘苗预防天花的方法传至国外,并为以后牛痘苗和减毒疫苗的发明提供了宝贵经验。至 18 世纪末,英国医生Edward Jenner首先观察到挤奶女工感染牛痘后不易患天花,继而通过人体实验确认接种牛痘苗可预防天花。他把接种牛痘称为“Vaccination”(拉丁文Vacca为牛),于 1798 年发表了相关论文[4]。接种牛痘苗乃划时代的发明,为人类传染病的预防开创了人工免疫的先声。在此阶段,人们对免疫学现象主要为感性认识,故称为经验免疫学时期。

1.2 经典免疫学时期(19世纪中叶~20世纪中叶)

自 19 世纪中叶始,L. Pastuer等先后发现多种病原菌,极大促进了疫苗的发展和使用。人们开始尝试应用灭活及减毒的病原体制成多种疫苗,分别预防不同传染性疾病。免疫学在此期的发展与微生物学密切相关,并成为微生物学的一个分支。此时,人们对“免疫”的认识已不仅限于单纯地观察人体现象,而是进入了科学实验时期。

(一)抗体(antibody, Ab)的发现

Behring. Photo from the Nobel Foundation archive.
德国学者Emil von Behring和日本学者Kitasato于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫,发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质,称为抗毒素[5]。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者,这是第一个被动免疫治疗的病例。为此,他于1901年获得了诺贝尔医学奖[6]

20世纪30年代,Tiselius和Kabat用电泳鉴定,证明Ab是γ-球蛋白。动物在免疫后,血清中γ-球蛋白显著增高,此部分有Ab活性,从而可将Ab从血清中分离出来,Ab主要存在于γ-球蛋白[7][8]。抗体是四肽链结构。1959年,英国生物化学家Rodney Robert Porter 和美国生物化学家Gerald Maurice Edelman对抗体结构进行研究证明是由四条对称的多肽链构成单体包括两条相同的分子量较大的重链和两条相同的分子量较小的轻链构成。

(二)抗原的结构与抗原特异性

Karl Landsteiner. Photo from the Nobel Foundation archive.
20世纪初开始,Karl Landsteiner以芳香族有机化学分子耦联到蛋白质分子上免疫动物,研究芳香族分子的结构与活性基团的部位对产生的抗体特异性的影响,认识到决定抗原特异性的是很小的分子,它们的结构不同,使其抗原性不同。据此,Landsteiner发现人红细胞表面表达的糖蛋白中,其末端寡糖特点决定了它的抗原性,从而发现了ABO血型,避免了输血导致严重超敏反应的问题,并因此项发现获得1930年诺贝奖医学奖。[9]

(三)超敏反应

早在20世纪初即发现:应用动物来源的Ab作临床治疗,能引起患者的血清病,严重者致休克。后来von Pirquet证明在结核病患者进行结核菌素的皮肤划痕试验,能致局部显著的病理改变。他总结这类由免疫应答而致的疾病,称之为变态反应(allergy)[10][11]。从而,揭示超敏的不适宜的免疫应答对机体有害的一面。

(四)免疫耐受的发现

1945年,Owen发现自异卵双生的两头小牛个体内有两种血型红细胞共存,称之为血型细胞镶嵌现象。这种不同血型细胞在彼此体内互不引起免疫反应,他把这种现象称为天然耐受。[12]

1953年,Medawar等进一步用实验证实了此一免疫耐受现象。[13][14]

(五)免疫应答机制的研究

关于机体免疫机制的研究和探讨,出现了两派学说:

(1) 细胞免疫:俄国学者Elie Metchnikoff(Ilya Mechnikov,诺贝尔奖网站姓名),发现白细胞有吞噬功能,能吞噬和清除各种病原微生物。

(2) 体液免疫:德国学者Paul Ehrlich,体液中产生的抗体,能清除各种病原微生物。

(六)1959年Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用——克隆选择学说

F. M. Burnet在前人的研究基础上于1959年提出了克隆选择学说[15],为免疫生物学发展奠定了理论基础,使免疫学超越了传统的抗感染免疫,从而开启了现代免疫学新阶段。迄今60余年来,人们从整体、器官、细胞、分子和基因水平探讨免疫系统的结构与功能,并阐明基本免疫学现象的本质及其机制,在涉及免疫学基础理论和实践应用的各领域展开了深入而系统的研究,并不断取得突破性进展,对生物学和医学发展产生了深刻影响。至今,免疫学已发展为覆盖面极广的前沿学科,并成为现代生物医学的支柱学科之一。

克隆选择学说的要点有四点:

(1) 体内存在多种针对各种抗原的免疫细胞克隆,其表面有识别抗原的受体(一个克隆针对一种抗原)。

(2) 抗原进入机体内选择相应细胞克隆,使其活化、增殖、分化成抗体产生细胞或免疫效应细胞。

(3) 胚胎期,某一免疫细胞克隆接触相应的抗原,如自身成分,则被排除或处于抑制状态,称为禁忌克隆,不能对自身抗原产生免疫应答而形成自身耐受。

(4) 某些情况下,禁忌细胞株可以活化,对自身抗原发生免疫应答而形成自身免疫或自身免疫性疾病。

1.3 现代免疫学时期(20世纪中叶至今)

(一)抗原识别受体多样性的产生

1976年,日本分子生物学家利根川进(Susumu Tonegawa)发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因[16]

(二)信号转导途径的发现

20世纪80年代,发现了T淋巴细胞识别抗原的MHC限制性;至90年代,发现T淋巴细胞活化需要双信号作用。

(三)细胞程序性死亡途径的发现

在研究细胞毒性T细胞(CTL)对靶细胞的杀伤机制中,发现CTL表达FasL,靶细胞表达Fas,当CTL与靶细胞结合,FasL结合Fas,活化一组半胱天冬(氨酸)蛋白酶(Caspase)。Caspase呈级联活化,致DNA断裂,细胞死亡。

(四)造血与免疫细胞的发育

对人类细胞生成研究最为清楚的是免疫细胞,鉴定出多能造血干细胞(HSC),证明它能分化为不同类型的血细胞及免疫细胞。这项研究的推广,导致神经干细胞的发现,并证明它能分化为各类神经细胞和免疫细胞。现已有多种组织器官特异的干细胞被鉴定成功。

2 研究内容编辑

目前国际免疫学研究主要有三大方面,一是基础免疫学研究,二是临床免疫学研究和应用,三是免疫学技术的研发与应用。

2.1 基础免疫学

综合来看,基础免疫学研究主要包括以下十个方面:[2]

①免疫系统的形成机制、免疫器官与免疫细胞的组成,以及不同种类免疫细胞和亚群的形成过程与相互之间的调控机制

②抗原的结构特性与免疫识别、免疫应答的关系与机制

③免疫细胞感受外界危险信号、识别抗原的物质结构基础

④天然免疫应答的细胞与分子机制

⑤获得性免疫应答的细胞与分子机制

⑥免疫耐受及免疫负向调控的方式与机制

⑦免疫效应分子的结构、功能与作用机制

⑧免疫细胞的功能调控及其信号转导机制

⑨免疫细胞的迁移触发、迁移过程与定居机制

⑩免疫记忆细胞形成及其分子机制

2.2 临床免疫学研究和应用

临床免疫学涉及的内容非常广泛,分支学科也很多,主要围绕着重大疾病,如感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病以及器官移植排斥等的发生发展机制、诊断、病程的动态观察、预后分析、治疗和预防措施等开展应用性研究。具有挑战性的研究内容也很多,例如,肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤防治新方法的设计,以及如何提高肿瘤早期特异性免疫诊断,急性感染与免疫病理现象,慢性感染与免疫耐受现象(例如,机体为何不能有效识别、清除HBV感染而导致慢性乙型肝炎),器官移植排斥的预警与免疫药物以及免疫调节控制,自身免疫性疾病的诊断与治疗等。

2.3 免疫学技术的研发与应用

免疫学技术的发展与应用在促进基础免疫学理论研究的同时,也极大地推动了生命科学、生物技术及其产业化的发展,特别是疫苗单克隆抗体、基因工程细胞因子、免疫抑制药物、免疫细胞治疗等的发展与应用,为生命科学和人类健康做出了巨大贡献,也催生了具有巨大市场效益的生物技术产业。

主要包括以下几个方面:

•蛋白质组学研究与新产品开发 

•生物鉴定 

•生物制药 

•高通量诊断试剂 

•生物安全

•法医学鉴定

3 免疫学研究的前沿热点编辑

(一)免疫识别的结构基础与相关活化及调控机制研究

TLR信号通路活化及调控机制

NLR信号通路活化及调控机制

RLR信号通路活化及调控机制

新型胞浆DNA受体

新型胞浆RNA受体

其他类型PRR介导的免疫识别

(二)免疫系统发生与免疫细胞发育的研究

T淋巴细胞发育及活化调控机制

B淋巴细胞发育及功能成熟

(三)新型免疫细胞亚群功能与调控机制研究

T细胞亚群

B细胞亚群

NK细胞亚群

DC及巨噬细胞亚群

固有淋巴细胞

(四)免疫调节的细胞与分子机制研究

(五)免疫记忆

(六)表观遗传学与免疫细胞分化发育及免疫应答调控

组蛋白修饰

DNA甲基化

非编码RNA

(七)炎性复合体与炎症和天然免疫调控的研究

NALP3炎性复合体

NLRC4炎性复合体

NALP7炎性复合体

NALP12炎性复合体

(八)免疫细胞的代谢与功能

(九)免疫分子的翻译后修饰与免疫功能调控

(十)临床免疫与转化医学研究

(十一)系统生物学与免疫学研究的拓展和深入

(十二)单细胞水平技术在免疫学研究中的应用

(十三)免疫系统与免疫应答过程的可视化研究

4 免疫学分支学科编辑

免疫学的发展日新月异,涉及的领域越来越广,学科分支也越来越细,主要可分为基础免疫学和临床免疫学两大类。[17]

(一)基础免疫学

基础免疫学(basic immunology)是研究免疫系统组织结构、生理功能及其调节的几个学科分支的统称。包括以下几个方面。

1.免疫生物学(immunobiology)是研究免疫系统组成、免疫应答发生的机制、类型及其调节的学科。目前已经大体清楚民淋巴样细胞各类群和单核巨噬细胞的发育过程、主要特征、免疫功能与检测方法,以及它们在免疫应答中识别与递呈抗原、相互识别与协作的基本过程及机制。免疫生物学的成果可望能够对免疫应答进行特异性的人工调节,克服超敏应答对机体的损害,抑制器官移植的排斥反应,使自身免疫病患者重近对自身抗原的免疫耐受状态。

2.分子免疫学(molecular immunology)是研究免疫分子及其受体的化学结构、基因表达、生物活性及其检测的学科,免疫化学(immunochemistry)的大部分内容可以包涵在这个学科中。免疫蛋白基因的研究、独特型抗体的发现、杂交瘤单克隆抗体技术的创立、基因工和抗体的制备、免疫细胞因子的进展等使得分子免疫学成为整个免疫不中最活跃的一个分支。从微观入手研究整体效应可望取得意想不到的效果,不久将会有更多的免疫分子应用到临床诊断和治疗以及疾病预防中。

3.免疫遗传学(immunoginetics)是从遗传学角度研究免疫应答发生及其调控的学科。人类的免疫应答主要受控于人类白细胞抗原(HLA)基因组棗人的主要组织相容性复合体(MHC),机体对某抗原是否产生应答、应答过程中免疫细胞间的相互识别与合作、Tc细胞的杀伤活性等都受MHC的限制。器官移植排斥反应和某些变态反应都与MHC有关;MHC还与多种疾病、与母胎关系和衰老等多种临床和生物学现象关联。免疫遗传学的研究正日益受到重视,许多免疫学上的难题可望从遗传学方面找到答案。

4.免疫病理学(immunopathology)是研究免疫相关疾病的发生、发展和转归及其机制的学科,是基础免疫研究通向临床医学的桥梁。目前对免疫炎症的发生机制已经基本了解,过去许多原因不明、机制不清的疾病都已证明是自身免疫病或免疫相关性疾病。这些成果为有关疾病的诊断和治疗提供了理论基础。另外,免疫系统本身的异常,例如免疫缺陷病(包括艾滋病)和免疫增殖病等,也都等到了较为深入的研究。

(二)临床免疫学

临床免疫学(clinical immunology)是利用免疫学理论与技术研究疾病的机制、诊断、治疗和预防的多个分支学科的总称。

1.感染免疫学(infection immunology)是研究病原生物与宿主相互关系从而控制感染的学科,是传统免疫学的核心。现在已经对大多数传染病的诊断和治疗建立了一系列的方法,尤其是在预防传染病方法取得了辉煌的成就。传染与免疫的研究进展将为人类最终战胜传染病做出巨大的贡献。

2.移植免疫学(transplantation immunology)是研究移植物与宿主相互关系从而选择移植物和延长移植物存活的学科。目前已经能够通过检测HLA或其基因的办法来选择移植物,并且可以通过一定的免疫学方法延缓排斥反应的发生;移植器官的长期存活最终还要依赖移植免疫的研究。

3.肿瘤免疫学(oncoimmunology)是研究肿瘤与宿主的免疫相关性及其实验诊断和生物治疗的学科。免疫系统有免疫监督功能,这种功能的降低与宿主发生肿瘤有很大的相关性,有关这方面的研究尚未取得实用性成果;但肿瘤的免疫诊断方法已经广泛地用于临床,免疫治疗的研究也取得了令人瞩目的进展。

4.免疫性疾病(immunologic diseases)包括变态反应病、自身免疫病、免疫缺陷病和免疫增殖病等,是各种原因引起的机体免疫应答异常所致的疾病。现大已经明确了许多免疫性疾病的发病机制和诊断方法,但对多数这类疾病的治疗和预防尚需进一步深入研究。

此外,尚有免疫药理学(immunopharmacology)、预防免疫学(prophylactic immunology)、营养免疫学(nutrition immunology)、衰老免疫学(aging immunology)和生殖免疫学(reproductive immunlolgy)等免疫学分支学科。所有这此分支学科都从不同角度促进了免疫学的整体发展,已经并仍将为人类健康事业做出积极的贡献。

5 免疫学在生命科学中的重要地位编辑

5.1 免疫学促进了生命科学发展

作为一门新兴的交叉学科,免疫学研究进展为生命科学的持续发展不断注入新的活力,尤其对阐明生命活动的本

质提供了重要线索。

1.免疫应答涉及复杂的细胞间信息交通、细胞内信号转导和能量转换,阐明其本质,有助于深化对生命过程中诸多生物学现象基本特性的认识。

2.广义上,机体所有生理功能均受遗传控制,但迄今对其确切机制知之甚少。近20年来免疫遗传学(以MHC/HLA为主要研究目标)进展迅速,揭示了遗传控制机体免疫应答的机制,从而为在基因水平探讨机体生理功能展示了全新前景。

3.随着许多基本免疫生物学现象的本质不断被阐明(如MHC的结构和功能、免疫球蛋白基因表达的等位排斥、免疫球蛋白及其他免疫因子的分子生物学特征、细胞因子表达及其调控机制等),极大地拓宽了分子生物学的研究领域,并深化了对真核细胞基因结构和表达调控的认识。

4.日新月异并不断完善、改进的免疫学技术和试剂,为生命科学研究提供了有力手段。

5.2 免疫学极大促进了生物技术及生物产业发展

免疫学从其建立之日始,所取得的每一重要进展均对生物技术及产业起巨大推动作用,形成极富生命力的“基础研究-应用研究-高科技开发”发展模式。在免疫学建立之初,抗感染免疫研究进展有力推进了以疫苗研制为主的生物制品产业发展,并使人工主动免疫和被动免疫得以广泛应用。近30年来,现代免疫学在更深层次和更广范围内推动了生物高技术产业发展。目前,以细胞因子和单克隆抗体为主要产品的生物制药,已发展成具有巨大市场潜力的新兴产业。

纵观免疫学的发展史,以及免疫学及其分支学科引人注目的进展,免疫学当之无愧地与神经生物学、分子生物学并列为生命科学三大支柱学科之一。

5.3 现代生物学进展促进了免疫学发展

现代生命科学的特点之一是,多学科间表现出极为明显的相辅相成和互动性。现代生物学在过去数十年间取得的巨大进展,也有力促进了免疫学发展。

1. 现代生物学进展拓宽并深化了免疫学理论和应用研究,依托现代细胞生物学、分子生物学和分子遗传学等学科的研究进展,使得有可能在分子和基因水平阐明基本免疫学现象的本质。

2. 现代生物学技术——推动免疫学发展的催化剂。

(1)基因操作与分析技术:基因打靶和各类反应技术可用于分析特定免疫分子或细胞内信息分子的生物学功能;大规模DNA测序、新型基因分析技术(如限制性片段长度多态性、微卫星、单核苷酸多态性分析等)和DNA芯片等技术被建立,并不断提高其检测灵敏度和分辨率,从而有可能进行快速、高通量的基因分析;多聚酶链式反应及其层出不穷的衍生技术,更为分子免疫学研究提供了有效手段。

(2)蛋白分析技术:借助基因工程技术,使得有可能按人们的意愿获得各种免疫分子或其融合蛋白,并被广泛应用于免疫学研究领域;有赖于蛋白纯化技术的不断完善,可获得稳定的蛋白结晶体,用于分析免疫分子的三维结构;噬菌体肽库、酵母双杂交、计算机分子模拟技术等,可用于分析抗原表位和/或免疫分子间的相互作用;氨基酸多肽合成技术可用于分析多肽分子间细微的结构差异及其生物学功能的改变,并指导新型疫苗和药物设计;二维电泳可用于分析复杂的蛋白谱,并发现新的免疫功能分子;微量传感器(microsensor)可用于检测蛋白质、酶、胞内信息分子活性,并对抗体-抗原、受体-配体的结合及其亲和力进行分析。

(3)细胞与组织学技术:杂交瘤技术的建立为制备单克隆抗体奠定了基础;造血/胚胎干细胞培养与定向分化技术的完善,使得有可能深入研究免疫细胞的分化、发育及其调控;细胞分离技术(流式细胞分选、激光显微切割仪、免疫磁性微球等)和显微观察、分析技术(流式细胞术、激光共聚焦显微镜、隧道扫描显微镜、计算机成像与图像分析技术)为分析特定细胞群或单一细胞的生物学特征提供了工具。

6 免疫学领域的诺贝尔奖编辑

年份英文名国籍成果
1901von Behring德国抗毒素,血清治疗[6]
1905Robert Koch德国结核杆菌和结核菌素[18]
1908Elie Metchnikoff俄国吞噬细胞理论(细胞免疫)[19]

Paul Ehrlich德国抗体生成侧链理论(体液免疫)[20]
1913Charles Richet法国过敏反应[21]
1919Jules Bordet比利时免疫溶血反应[22]
1930Karl Landsteiner奥地利ABO血型[9]
1951Max Theiler南非黄热病疫苗[23]
1957Daniel Bovet意大利抗组胺药[24]
1960Macfarlane Burnet澳大利亚获得性免疫耐受[25]

Peter Medawar英国获得性免疫耐受[26]
1972Rodney Porter英国抗体结构[27]

Gerald Edelman美国抗体结构[28]
1977Rosalyn Yalow美国放射性免疫检测法[29]
1980Baruj Benacerraf美国免疫应答基因[30]

Jean Dauseet法国人HLA[31]

George Snell美国小鼠MHC[32]
1984César Milstein英国单克隆抗体技术[33]

Georges Köhler德国单克隆抗体技术[34]

Niels Jerne丹麦抗体的独特性网络学说[35]
1987Susumu Tonegawa日本抗体多样性机制[36]
1996Peter Doherty澳大利亚MHC限制性[37]

Rolf Zinkernagel瑞士MHC限制性[38]
2011Ralph Steinman加拿大树突状细胞[39]

Bruce Beutler美国Toll样受体[40]

Jules Hoffman法国Toll样受体[41]
2018James P. Allison美国负性免疫调节治疗癌症[42]

Tasuku Honjo日本负性免疫调节治疗癌症[43]

7 我国免疫学发展史编辑

谢少文(1903.9.15-1995.7.20)
刘思聪教授(1904-1983)于1930-1942年在北平协和医学院工作期间,与世界著名的我国生物化学学科的奠基人吴宪教授(1893-1959)合作,开创了我国免疫化学的研究,创造性地用化学定量方法研究抗原抗体的沉淀反应,纯化了抗体。

谢少文教授(1903-1995)开创性地建立了立克次体病的免疫学检测方法,开展了灭活立克次体疫苗的制备体系。

上海第二医学院余㵑教授(1903-1988)于1933年提出了过敏介导的风湿热发病学说。[44]

上海医学院林飞卿教授(1904-1998)研究了细菌感染的免疫学应答反应。

顾方舟教授于1960 年和 1962 年先后研制成功脊髓灰质炎减毒活疫苗以及脊髓灰质炎减毒糖丸活疫苗,为我国消灭脊髓灰质炎(即小儿麻痹症)做出巨大贡献。

侯云德院士于 20 世纪 80 年代初发现和制备了重组α1b型干扰素,1992 年获得新药证书,完成了第一个由我国学者自行发现的、具有自主知识产权的免疫产品。

张乃峥教授在全国最先建立了风湿性疾病门诊,并在1979年在协和医院首次成立了“风湿病科”,标志着我国集科研、教学与患者临床治疗一体化的临床免疫学及风湿病学科的开始。

杨贵贞教授(1923-2014)在神经内分泌免疫调节以及中药免疫研究方面取得了一系列成果,并于 20 世纪 80 年代创办了对我国免疫学界发展极有影响的《中国免疫学杂志》。

第二军医大学叶天星教授(1915-1999)于1979年3月编写了我国第一本全面系统介绍免疫学现代理论与方法的免疫学教科书《免疫学理论与实践》。

吴安然
中国医学科学院基础医学研究所的吴安然教授(1922-2005)为中国免疫学走向世界作出重大贡献,于1986年向国家科委提议成立“中国免疫学会筹委会”的主要专家(于1984年8月经中国科协国际部批准成立“国际免疫学会联合会中国委员会,于1988年10月获得国家科委批准正式成立中国免疫学会),吴教授作为我国首任国际免疫学会联盟(IUIS)执行委员,推动了中国免疫学会与IUIS的交流合作。[45]

在人类征服天花的历程中,中国发明的人痘接种法为消灭天花发挥了作用(1979年10月25日,人类天花绝迹日)。

8 经典免疫学教材编辑


《免疫学概览(第4版)》(英文名 How the Immune System Works,Lauren,Sompayrac 著)

Kuby immunology (G Kindt, Thomas J , Osborne, Barbara A著)Freeman 。

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