网络药理学

药物发现的主要范式是设计最大选择性配体以作用于单个药物靶标。但是，许多有效药物其实通过调节多种蛋白质而不是单个靶标发挥作用。随着基因组学、蛋白组学和系统生物学的发展，越来越多的数据揭示了药物多靶点的作用特性。系统生物学的进展揭示了生物体的表现表型具有极强的鲁棒性，并且生物体内的物质呈现出网络状的结构。这样一来，某些经过精密设计的单一靶标化合物的临床效果可能远远低于那些多靶点药物。^[3]

网络药理学的起源可追溯至20世纪90年代。1999年，我国学者李梢率先提出假说认为中医证候与生物分子网络存在关联^[4]。2002 年提出中药方剂可能通过发挥“多因微效”的综合调节作用来调控复杂的疾病基因网络，并产生协同效应^[5]。2007 年1月，他通过计算和实验首次构建出中医寒热证候的生物分子网络，发现寒热中药方剂的网络调节效应^[6]，并提出了基于生物网络的中药方剂研究框架^[7]。英国邓迪大学Andrew L. Hopkins于2007年10月在Nature Biotechnology上发表文章提出“网络药理学（network pharmacology）”一词^[8]。随后，Yildirim 等人通过网络分析研究发现 ，药物与作用靶点之间倾向于组成富集的网络，而非孤立的对应关系。通过对疾病基因网络与药物作用网络整合分析，发现不仅大多数药物通过多靶点作用，且约有超过 40％的药物作用靶点与多种疾病相关，这样药物与疾病基因之间形成了复杂的交叉网络。2021年3月，李梢领衔制定首个网络药理学国际标准《网络药理学评价方法指南》。这是中医药领域第一个正式制定的关于新兴学科的国际标准，走出中医药原创研究引领交叉学科国际发展的关键一步^[9]。2021年10月，李梢主编出版国际首部《网络药理学》专著，由Springer出版社和清华大学出版社联合出版^[10]。

网络药理学是一个典型的交叉学科，交叉融合了生物学、药学、数学和计算机科学。它的出现引发了许多大制药公司的强烈兴趣。传统的药物发现成本高、周期长，引入网络药理学方法可以显著降低研究的经济成本和时间成本。

网络药理学的主要研究思路是从整体、系统的角度，通过整合数据，建立数学模型来描述系统的结构，分析生物网络对干扰的应答，系统中关键组分等。

同时，主要使用到的数学方法涉及图论、统计和复杂网络理论等。通过分析网络种节点的性质（连接度、权威性等）、节点之间的距离、网络中存在的“社区”等为生物医药研究提供新的视角和解释。同时，由于网络药理学的研究涉及大规模数据集和大量运算，通常需要在计算机辅助下实现，因此要求研究者具有一定的计算机科学背景或能力。

网络药理学研究按分析对象可分为疾病、药物两类，按分析目的可归类为数据库开发、算法开发、机制研究、技术应用四大类。网络药理学研究的技术内容主要分为数据收集、网络分析和结果验证三个方面^[11][12]。

生物网络的构建是网络药理学研究的基础。研究人员整合了基因组、转录组、蛋白组、表达谱等多层面、多组学数据，构建了多种网络药理学分析模型。^[13]分析模型实际上就是一个复杂的网络。网络中最关键的信息是节点（网络描述的主体）和边（主体之间关联），通过若干节点和边的网络，可以全景式地描述复杂的生物系统。作为生物系统的构建基础，生物网络在狭义和广义上具有不同的表现形式。狭义上指生物分子的相互作用网络，包括基因调控网络、蛋白质相互作用网络、信号转导网络、代谢网络等；广义上，可推广至通路、细胞、药物、疾病、机体等之间的多层次相互作用网络。

3.1 药物与靶基因网络

将细胞组分，如蛋白质、代谢产物作为节点，与药物建立二部图模型。蛋白质在细胞内外均不孤立的发挥作用，而是作为细胞高度关联的相互作用网络的一部分。通过药物与靶点的相互作用网络和通路网络，可以更好的理解药物作用与靶点之间的相互作用关系，如基因表达模式等。

3.2 蛋白质相互作用网络

将蛋白质作为节点，相互作用关系作为边，将蛋白质组构建为一个系统的网络。通过蛋白质相互作用网络对药物靶点的观察，发现药物靶点普遍位于高度链接但非关键节点的位置。

3.3 药物副作用网络

通过分析药物副作用之间的关联，构建药物副作用网络。可以通过副作用的相似度来预测两个药物是否具有共同的靶点。