Tau蛋白是一种微管结合蛋白（Microtubule Associated Protein)，广泛分布于神经系统的神经细胞中，是用来稳定作为神经细胞骨架的微管的重要成分。Tau蛋白的结构较为复杂，仅有氨基酸序列信息探明。目前为止尚无其蛋白质单晶结构数据发表，故其二级结构信息不明。Tau蛋白与许多神经退行性疾病密切相关，是一种重要的生物标记物，在医学和临床症断上具有很高的研究价值。
Tau蛋白是由位于人类第17号染色体上的基因表达出来的，其编码谱带位置为17q21。这一编码基因全长100kb，含有16个外显子。其中，外显子4A, 6和8在人脑中并不转录，外显子1和14则不会被翻译成蛋白。外显子2，3，10可以通过剪切组成6种mRNA组合，并被最终翻译成6种蛋白异构体。这些蛋白异构体中最短的含有352个氨基酸，分子量约为45kDa；最长的含有441个氨基酸，分子量约为65kDa[1]。
Tau蛋白在结构上可以划分为两大区域：外伸结构域（Projection Domain)和微管结合域(Microtubule Binding Domain)。其中外伸结构域主要包括碱性的脯氨酸富集区（Proline-rich region, P-region)和含有大量氨基酸残基的氨基末端区域，是Tau蛋白的主要结构区域，约占其总长度的2/3。微管结合域是Tau蛋白的主要功能区域，包含与微管蛋白结合的重复性多肽片段和氨基酸残基构成的羧基末端区域；其作用为稳定作为细胞骨架的微管结构，调节神经细胞轴突运输能力和突触的可塑性[2]。与微管蛋白结合的重复性多肽片段主要有4条：Tau244-274, Tau275-305, Tau306-336和Tau337-368. 这四条多肽片段通常被简称为R1 (Region 1), R2 (Region 2), R3 (Region 3)和R4（Region 4)[3]。
Tau蛋白上有84个潜在的磷酸化位点，在多种激酶的作用下存在磷酸化和去磷酸化的动态平衡。这些激酶包括糖原合成激酶（Glycogen Synthase Kinase 3β, GSK3β)和磷酸酯酶（Phosphatases）。其中糖原合成激酶负责Tau蛋白的磷酸化，磷酸酯酶负责Tau蛋白的去磷酸化。正常的情况下两者协调作用，使得Tau蛋白在磷酸化和去磷酸化的动态平衡中实现其生理机能。当发生病变时，酶的调节失去作用，Tau蛋白因此会被过度磷酸化，不再具有稳定微管的生理功能，且从微管上脱离下来，形成配对螺旋纤维丝（Paired Helical Filaments, PHF），继而威胁到微管的稳定性，阻碍神经细胞的正常生理功能，最终导致神经细胞的彻底崩坏乃至死亡。因此，过度磷酸化的Tau蛋白与神经退行性疾病高度相关。在包括阿尔茨海默症（Alzhemiers' Disease），匹克氏症（Pick's Disease），帕金森症（Pakinson's Disease）和唐氏综合征（Down's Syndrome）等神经退行性疾病患者的脑脊液中都能够发现过度磷酸化的Tau蛋白存在[4]。因此，对Tau蛋白的研究在生物和医学上有很高的价值。
阿尔茨海默症最早是于1906年11月3日在德国图宾根举行的第37界西南德国精神病学家学会上由德国精神病学家阿诺斯·阿尔茨海默（Alois Alzhemier)首次发表确认的一种痴呆症[5]。在1901年，阿尔茨海默医生收治了一位50多岁的女性患者。这位患者有进展性妄想和短期记忆缺失，后具有严重的认知功能障碍。阿尔茨海默医生将这名患者取名为“奥斯定 D”(Auguste Deter)并进行了长达5年的跟踪研究。最后这位病人不幸去世。
在1901年到1906年，这样的病例还出现了很多。通过对脑部神经细胞的切片观察，人们发现这类患者的神经细胞中有大量来源不明的纤维丝[6]。之后，Emil Kraepelin 根据包含“奥斯定 D”在内的多例患者的病理特征，将该病命名为阿尔茨海默症(Alzheimer's Disease)[5]。根据现代的研究，阿尔茨海默等人在患者的神经细胞中观测到的纤维丝实际上是由过度磷酸化的Tau蛋白聚集后形成的配对螺旋纤维丝（Paired helical filaments, PHF)。PHF及其参与形成的神经纤维缠结（Neurofibillary tangle, NFT）和细胞外由淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ)异常沉积的胞外老年斑（Senile Plaques）是阿尔茨海默症在病理学角度上的两大神经细胞形貌学特征之一。
最近，Rabinovic et al.发表在《Science Translational Medicine》上的一项新研究显示，对病理性tau蛋白缠结的脑成像可以可靠地预测阿尔茨海默症患者未来一年或更早出现脑萎缩的位置。他们利用PET（Positron Emission Computed Tomography，PET）技术观测患者大脑中的Tau蛋白，并认为Tau蛋白与大脑的退化比起Aβ蛋白相关性更高[7]。
实际上，阿尔茨海默症发现100多年来，其主要病因依旧不明。从病理学角度讲，阿尔茨海默症患者的神经细胞在形貌上具有上述细胞外的Aβ蛋白沉积和Tau蛋白异常磷酸化形成的PHF及其参与形成的NFT这两大特点，故学界比较认可的发病机制主要集中在这两个方向上。但是，越来越多的研究表明Aβ和Tau并不是完全独立地影响疾病的进程，两者之间存在一定的关联作用。一般认为，Tau的异常磷酸化和PHF的生成是阿尔茨海默症病情发展中不可或缺的过程。正常人脑脊液中的Tau含量中位数约在100-200pg/mL左右，一旦发生病变则会陡然上升至数百甚至数千pg/mL，且与患者症状的严重程度呈正相关[8]。所以，Tau蛋白是阿尔茨海默症在分子细胞学层面上进行临床诊断的重要生物标志物。
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