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茶碱

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日本的茶碱缓释片

茶碱，也称为1，3-二甲基黄嘌呤，是一种甲基黄嘌呤药物，用于治疗各种呼吸道疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘。作为黄嘌呤家族的一员，它在结构和药理上与可可碱和咖啡因相似，存在于茶（Camellia sinensis）和可可（Theobroma cacao）中，在自然界中很容易找到。咖啡因在肝脏中的代谢过程也会产生少量茶碱。[1]

1 医疗用途编辑

茶碱的主要作用包括：

  • 放松支气管平滑肌
  • 增加心肌收缩力和效率（正变力）
  • 加快心率（正变时）[2]
  • 增加血压
  • 增加肾血流量
  • 抗炎
  • 刺激中枢神经系统，主要刺激延髓呼吸中枢

茶碱的主要治疗用途在于:

  • 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
  • 哮喘
  • 新生儿窒息
  • 阻断腺苷（一种诱导睡眠、收缩平滑肌和放松心肌的抑制性神经递质）

1.1 正在调查的用途

2008年的一项临床研究报告称，茶碱可使嗅觉丧失症患者的嗅觉缺陷得到改善。[3]

2004年，一项小型临床研究比较了茶碱和哌甲酯在治疗儿童和青少年注意力缺失过动症领域的作用。[4]

2 不良影响编辑

因为茶碱的治疗窗非常狭窄（治疗量与中毒量接近），再加上茶碱会与各种药物发生相互作用，茶碱的使用条件相对复杂。使用茶碱时必须监测血清中茶碱水平，以避免产生毒性。茶碱会导致恶心、腹泻、心率增加、心律异常和中枢神经系统兴奋（头痛、失眠、易怒、头晕和头昏眼花）。[5][6]在严重中毒的情况下也可能发生一种神经系统急症——癫痫。[7]红霉素、西咪替丁和氟喹诺酮类药物（如环丙沙星）会增强其毒性。以油脂为基础的茶碱制剂与脂肪性膳食一起食用会导致茶碱浓度达到中毒水平，这种效应被称为剂量倾倒，但大多数茶碱制剂并不会出现这种情况。[8]茶碱中毒可以用β阻断剂治疗。茶碱中毒的影响除了癫痫之外，快速心律失常也是一个大问题。[9]茶碱不应与SSRI氟伏沙明 联合使用。[10][11][12]

3 光谱学编辑

3.1 紫外-可见光谱

茶碱可溶于0.1N氢氧化钠溶液，在277nm处有最大吸收，消光系数为10200（cm-1/M）。[13]

3.2 质子核磁共振波谱（1H核磁共振）

区分茶碱和甲基黄嘌呤类物质的特征信号峰约为3.23δ和3.41δ，对应于茶碱所独有的甲基基团。其余的质子峰在8.01δ，对应咪唑环上不在氮上转移的质子。能在氮之间转移的质子是可变质子，仅在特定条件下显示信号。[14]

3.3 碳核磁共振波谱（13C核磁共振）

茶碱的独特甲基对应特征峰为27.7δ和29.9δ。剩余的特征峰对应黄嘌呤骨架上的碳。[15]

4 天然来源编辑

茶碱天然存在于可可豆中。据报道，茶碱在克里奥洛可可豆中的含量高达3.7 mg/g。[16]

在冲泡的茶中也发现了微量茶碱，含量约为1 mg/L，[17]远小于治疗剂量。

在瓜拉那（Paullinia cupana）和科拉果（Cola plant）中也发现了了微量茶碱。 [18]

5 药理学编辑

5.1 药效学

像其他甲基化的黄嘌呤衍生物一样，茶碱既是一种

  1. 竞争性非选择性磷酸二酯酶抑制剂，[19]能够提高细胞内的环腺苷一磷酸（cAMP）水平 ，激活cAMP依赖性蛋白激酶（PKA） ，抑制TNF-α介导的作用[20][21]，抑制白三烯[22]合成，缓解炎症和先天免疫[22]
  2. 非选择性腺苷受体拮抗剂，[23]几乎同等程度地拮抗A1、A2和A3受体，这解释了其对心脏的诸多效应

茶碱已被证明能通过cAMP-PKA来阻断TGF-beta介导，从而抑制肺成纤维细胞向COPD与哮喘中的肌成纤维细胞的转化，并抑制编码胶原蛋白的COL1 mRNA。[24]

已经表明茶碱可以通过一种明显独立的机制来逆转慢性阻塞性肺病和哮喘患者中吸烟者（吸烟是导致氧化应激的一种情况）在临床观察中的类固醇不敏感性。茶碱可恢复氧化应激（即细胞凋亡）引起的HDAC（组蛋白脱乙酰酶）活性降低。[25]此外，茶碱已被证明能直接激活HDAC2 。[25]皮质类固醇通过组蛋白去乙酰化阻断炎症递质的表达来关闭炎症反应，这种效应通过组蛋白去乙酰化酶-2（HDAC2）介导。一旦脱乙酰化，DNA会被重新包装，使得炎症基因的启动子区域不可用于结合转录因子，如启动炎症活性的NF-κB 。最近的研究已经表明，与香烟烟雾相关的氧化应激可以抑制HDAC2的活性，从而阻断皮质类固醇的抗炎作用。

5.2 药物动力学

吸收

当茶碱由静脉给药时，生物利用度为100%。[26]

分布

茶碱分布在细胞外液、胎盘、母乳和中枢神经系统中。表观分布容积是0.5升/千克。蛋白质结合率为40%。新生儿和肝硬化或营养不良患者的表现分布容积可能会增加，而肥胖者的表现分布容积可能会减少。

新陈代谢

茶碱在肝脏中大量代谢（高达70%）。它通过细胞色素 P450 1A2进行N-去甲基化 ，通过平行的一级途径和米氏-Menten途径代谢。甚至在治疗范围内，茶碱的代谢也会饱和（非线性）。小剂量地增加用药可能导致茶碱浓度在血清中不成比例地大幅度增加。咖啡因的甲基化对婴儿群体的影响也很重要。吸烟者和肝受损的人对茶碱的代谢方式不同。THC和尼古丁都被证明能提高茶碱的代谢速率。[27]

排泄

茶碱以原形式在尿液中被排泄（高达10%）。儿童（1岁至12岁）、青少年（12岁至16岁）、成年吸烟者、老年吸烟者以及囊性纤维化和甲状腺机能亢进患者对该药的清除率较高。而老年人、急性充血性心力衰竭、肝硬化、甲状腺功能减退和发热性病毒性疾病患者的药物清除率较低。

清除半衰期各不相同:早产儿30小时，新生儿24小时，1-9岁儿童3.5小时，成年非吸烟者8小时，成年吸烟者5小时，肝功能损害者24小时，充血性心力衰竭NYHAⅰ-ⅱ级者12小时，充血性心力衰竭NYHAⅲ-ⅳ级者24小时，老年人12小时。

6 历史编辑

茶碱最初是从茶叶中提取的，大约在1888年由德国生物学家Albrecht Kossel进行了化学鉴定。[28][29]七年后，Emil Fischer和Lorenz Ach描述了以1，3-二甲基尿酸为起始原料的化学合成方法。[30]1900年，另一位德国科学家Wilhelm Traube引入了一种合成茶碱的新方法——Traube嘌呤合成法。[31]1902年，茶碱作为一种利尿剂首次应用于临床。[32]20年后，茶碱才首次作为哮喘治疗药物被报道。[33]20世纪70年代，这种药被制成糖浆剂Theostat 20和Theostat 80，到80年代初被制成一种叫做Quibron的片剂。

7 未来研究编辑

如上所述，茶碱尽管有副作用且治疗范围狭窄，但仍是一种有效的支气管扩张剂。目前关于茶碱类药物治疗的研究倾向于使用茶碱以及其他甲基黄嘌呤作为新支气管扩张药物的天然支架。2017年，Mohammed等人[34]在小鼠试验组中证明了甲基黄嘌呤衍生物的潜力，可以产生显著的支气管扩张作用。然而，由于茶碱已被证明是一种有效的辅助治疗药物，进一步的工作希望限制基于茶碱的治疗与其他药物和结构的相互作用。[35]包括保持其与HDAC的活性，但消除其刺激行为(或者更确切地说，消除其腺嘌呤-拮抗剂行为)等。[36]

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