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抗体药物偶联物

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抗体-药物偶联物（ADC）的结构示意图

抗体-药物偶联物或ADCs是一类用于靶向治疗癌症的生物药物。与化疗不同，ADCs旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时使健康细胞免遭伤害。截至2019年，约有56家制药公司正在开发ADCs。

ADCs是由与具有生物活性的细胞毒性（抗癌）物质或药物相连的抗体组成的复杂分子。[1] 抗体-药物偶联物既是生物偶联物也是免疫偶联物。

ADCs结合了单克隆抗体的靶向能力和细胞毒性药物的抗癌能力。它们可以被设计用于辨别健康组织和患病组织。[2][3]

1 作用机理编辑

抗癌药物与特异性靶向某种肿瘤抗原(例如：理想情况下，仅在肿瘤细胞中或肿瘤细胞上发现的蛋白质)的抗体偶联。抗体附着在癌细胞表面的抗原上。抗体和靶蛋白(抗原)之间的生化反应触发了肿瘤细胞内的信号，随后肿瘤细胞吸收或内化抗体及所连接的细胞毒素。ADC被内化后，细胞毒素杀死癌症。[4] 这种靶向性限制了副作用，并提供了比其他化疗药物更宽的治疗窗。

ADC技术已被科学期刊等许多出版物报道。[5][6]

2 历史编辑

1900年，德国诺贝尔奖得主保罗·埃利希(Paul Ehrlich)构想出只针对肿瘤细胞，而忽略其他细胞的药物。[7]

2001年，辉瑞/惠氏的药物吉妥单抗(商品名:Mylotarg)获得批准。然而，应美国食品和药物管理局(FDA)的要求，该公司于2010年6月将该药物撤市。[7] 该药物于2017年被重新引入美国市场。[8]

本妥昔单抗 (商品名: Adcetris，由西雅图遗传学和千禧塔/武田制药投入市场)[9] 于2011年8月19日被FDA批准，用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤和复发性系统性间变性大细胞淋巴瘤，并于2012年10月获得欧洲药品管理局的条件性营销授权。

曲妥珠单抗-Emtansine (ado-trastuzumab emtansine或T-DM1，商品名:Kadcyla，由基因泰克和罗氏投入市场)于2013年2月获得批准，用于治疗曾接受过曲妥珠单抗和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者(mBC)。[10][11]

2017年6月30日，欧盟委员会批准将伊珠单抗-奥加米星[12] 作为成人复发或难治性CD22阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)的单一疗法。该药物商品名为Besponsa (辉瑞/惠氏)，[13]随后于2017年8月17日被FDA批准。[14]

首个免疫学抗体-药物偶联物(iADC)ABBV-3373，正在中、重度类风湿性关节炎患者身上进行临床试验。[15]

2019年阿斯利康同意支付高达69亿美元，与日本第一三共株式会社共同研发DS-8201。DS-8201旨在取代赫赛汀用于治疗乳腺癌。DS8201携带八个毒素，而其他药物通常只携带四个。[7]

3 商业产品编辑

五个上市的ADCs——均用于肿瘤治疗。

已上市的ADCs
药物 生产商 适应症 商品名
Gemtuzumab ozogamicin 辉瑞/惠氏 复发性急性骨髓性白血病（AML） Mylotarg
Brentuximab vedotin 西雅图遗传学公司，千禧年/武田制药 复发性霍奇金淋巴瘤和复发性系统性间变性大细胞淋巴瘤 Adcetris
Trastuzumab emtansine 罗氏基因泰克公司 经曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌(mBC) Kadcyla
Inotuzumab ozogamicin 辉瑞/惠氏 复发性或难治性CD22阳性B细胞前体急性淋巴细胞白血病 Besponsa
Polatuzumab

vedotin-piiq[16]

罗氏基因泰克公司 复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤 Polivy

4 连接子编辑

抗体和细胞毒性(抗癌)剂之间的稳定连接是ADC的一个重要方面。[17] 稳定的ADC连接子可确保其在到达肿瘤细胞前，有较少的细胞毒性药物脱落，提高安全性并降低剂量。

连接子基于化学模序，包括二硫化物、腙或肽(可裂解)或硫醚(不可裂解)。临床前和临床试验证明，可裂解和不可裂解的连接子均是安全的。本妥昔单抗包括一种酶敏感的可裂连接子，该连接子将抗微管剂单甲基奥瑞他汀E，即MMAE——一种合成抗肿瘤药递送至人类特异性CD30阳性恶性细胞。MMAE通过阻断微管蛋白的聚合来抑制细胞分裂。由于其高毒性，MMAE不能用作单一化疗药物。然而，与抗CD30单克隆抗体(cAC10，肿瘤坏死因子或肿瘤坏死因子受体的细胞膜蛋白)相连的MMAE在细胞外液中是稳定的。它可被组织蛋白酶裂解，治疗安全。Trastuzumab emtansine由微管形成抑制剂mertansine (DM-1)和抗体曲妥珠单抗组成，使用的是稳定、不可裂解的连接子。

更好更稳定的连接子的出现改变了化学键的功能。连接子的类型——可裂解或不可裂解，赋予细胞毒性药物特定的性质。例如，不可裂解的连接子将药物保留在细胞内。于是，整个抗体、连接子和细胞毒性(抗癌)剂进入目标癌细胞，抗体在癌细胞内被降解成氨基酸。由此产生的化合物——氨基酸、连接子及细胞毒剂——被认为是活性药物。相反，可裂解的连接子被癌细胞中的酶分离。随后，细胞毒性物质可以从靶向细胞中逃逸，通过“旁观者效应”攻击邻近细胞。[18]

目前正在开发的另一种可裂解连接子在细胞毒素和裂解位点之间增加了一个额外的分子。这使得研究人员能够在不改变裂解动力学的情况下制造出更具灵活性的ADCs。研究人员正在开发一种基于埃德曼降解——一种对多肽中氨基酸进行测序的方法的肽切割新方法。[19] 目前正在开发的还有位点特异性偶联技术（TDCs）[20] ，旨在进一步提高稳定性和治疗指数的新偶联技术,[21][22] α粒子免疫偶联物和抗体偶联的纳米颗粒。[23] [24] [25]

5 研究编辑

5.1 非天然氨基酸

第一代使用将药物非选择性地偶联到抗体中的半胱氨酸或赖氨酸残基上的连接技术，得到异质混合物。这种方法的安全性和有效性并不理想，并使其生物、物理和药理特性的优化变得复杂 。[26] 非天然氨基酸的位点特异性结合能产生受控且稳定附着的位点。这样能够生产出抗体与药物精确连接的均质ADCs，并能通过控制抗体与药物的比例，选择出同类中最优的ADC。[26] 利用基于大肠杆菌的开放式无细胞合成法(OCFS)能够合成含有位点特异性非天然氨基酸的蛋白质，且该方法已被优化用于可预测的高产蛋白质的合成和折叠。细胞壁的缺失允许向系统中加入非天然因子来操纵转录、翻译和折叠，以精确调控蛋白质的表达。[27]

5.2 其他疾病领域

大多数正在开发或处于临床试验中的ADCs是用于肿瘤和血液病。[28] 这主要是由针对各种癌症的单克隆抗体推动的。然而，一些开发人员正期望将这一应用扩展到其他重要的疾病领域上。[29][30]

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