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3D生物打印

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三维（3D）生物打印是应用类似于3D打印的技术，将细胞、生长因子和生物材料相结合，制造出与最接近自然组织的生物医学部件。一般来说，3D生物打印采用层积法，通过沉积被称为生物墨水的材料，制造出可用于医学和组织工程领域的组织结构。生物打印涉及到的生物材料十分广泛。

目前，生物打印可用于打印组织和器官，以帮助进行药物研究。[1]然而，新兴技术已经从使用细胞或细胞外基质打印，发展成通过层积3D凝胶来制备出所需的组织或器官。此外，3D生物打印已经开始结合支架打印。这类支架可用于再生关节和韧带。[2]

1 工艺过程编辑

生物打印灌注芯片上3D回旋肾近端小管

3D生物打印一般遵循三个步骤：生物打印前、生物打印中和生物打印后。[3]

1.1 生物打印前

生物打印前是选定使用的材料和打印机建模的过程。第一步是器官活检。生物打印中获取活检医学影像的常用技术是计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。为了实现逐层打印，需要将影像重建出立体结构。2D图像随后被发送到打印机进行重建。图像重建完成后，则需对培养的细胞进行分离和繁殖。这些细胞将与一种特殊的液化物质混合，这种物质能提供细胞生存所需的氧气和其他营养物质。在某些过程中，细胞会被封装在直径500微米的细胞球体中。这种细胞的聚集不需要支架，而是放置在管状组织融合物中，以便后续打印时被挤出。[4]

1.2 生物打印中

在第二步中，将生物墨水放置在打印机墨盒中，并按照患者的医疗影像进行打印。生物墨水是含有细胞、基质和营养物质的混合液体。生物打印出来的初始组织会被转移到培养皿中，这种细胞基的初始组织将被培养成为成熟的组织。[5]

3D生物打印通常需要将细胞均匀分散到生物相容的支架上，这种支架采用连续层积法制造而成，最终形成立体的组织架构。[5]3D生物打印制造出来的肝脏和肾脏等人造器官已被证实缺乏人体所需的关键成分，如血管、肾小管，以及培育这些器官所需的数十亿细胞的生长。没有这些要素，身体就无法在器官内部获得必需的营养和氧气。[5]鉴于人体内每个组织都是由不同类型的细胞组成的，所以为了确保在制造过程中细胞的稳定性和多样性，在打印不同类型的细胞时，打印技术的能力会有所变化。3D打印细胞的方法有光刻、磁力生物打印、光固化成型和直接挤出。[4]

1.3 生物打印后

为了将生物材料制造成稳定的结构，生物打印后过程是必不可少的。如果没有维护好这个过程，那么3D打印的成品就难以实现力学一致性和应有的功能。为了保证成品功能，需要对其进行力学和化学刺激。这些刺激向细胞发送信号来控制组织的重塑和生长。此外，最新进展表示，生物反应器技术[6]已经实现组织快速成熟、组织血管化和移植存活的能力。[3]

生物反应器要么提供对流传质、创造微重力环境、改变溶液和细胞间的液压差，要么增加动态或静态载荷的压力。每种类型的组织都有相对应适合的生物反应器，例如压缩生物反应器更适用于软骨组织。[4]

2 生物打印方法编辑

该领域的研究人员已经开发出制备活体器官的方法，并且使器官具有恰当的生物活性和力学性质。3D生物打印以三种核心方法为主：生物仿生、自组装和微型组织构建模块。[6]

2.1 生物仿生

生物打印的第一种方法叫做生物仿生。这种方法的主要目标是制备出与人体组织和器官中的自然结构完全相同的人造结构。生物仿生需要复制器官和组织的形状、结构和微环境。[7]仿生法的应用包括制备与器官细胞和细胞外组织都相同的结构。这种方法的成功关键在于组织的微尺度复制。因此，有必要了解微环境、微环境中生物力的性质、功能和支持细胞的精确配比、溶解因素，以及细胞外基质的 组成。[6]

2.2 自组装

第二种打印方法是自组装。这种方法依赖于胚胎器官发育的物理过程，并以此为模型来复制目标组织。[7] 当细胞处于早期生长阶段时，它们会诱发细胞外基质进行模块构建，并通过相应的细胞信号传递产生自发的细胞排列组合，以实现所需的生物功能和微观结构。[6]自组装需要关于胚胎组织和器官发育技术的详细信息。[7]“无支架”模型就是使用自组装细胞球体进行融合和细胞排列来模仿不断发育的组织。自组装依赖于细胞，细胞作为组织发生的基本驱动力，会引导组织的构建模块，并实现组织的结构和功能特性。这就需要更深入地了解胚胎组织的发展机制，以及打印组织时的微环境 。[6]

2.3 微组织构件

生物打印的第三种方法是仿生法和自组装法的结合，称为微组织构件。[8] 器官和组织是由非常小的功能件构成。微组织方法是将这些小功能件进行组装并制造成更大的结构。[7][6]

3 打印机编辑

3D生物打印机

与普通油墨打印机相似，生物打印机也有三个主要组成部分，即硬件设备、生物墨水以及用来盛接打印的基底材料(生物材料)。[9]“生物墨水由活性细胞制成，表现为液体的性状，因此可以用来“打印”出所需的形状。为了制造生物墨水，科学家们把细胞调成浆状装入墨盒中，并与另一个装有凝胶的墨盒一起插入一台专门设计的打印机中，其中的凝胶也被称为生物纸。”[9]

生物打印机主要有三种类型，即喷墨打印机、激光辅助打印机和挤出式打印机。喷墨打印机主要用于快速生产和打印大尺寸的产品。按需滴定打印机是喷墨打印机中的一种，打印时材料用量精确，最大限度地降低成本、减少浪费。[10]激光辅助打印机可以进行高分辨率的打印，但是这种打印机通常很贵。挤压打印机逐层打印细胞，和3D打印的原理一样。[11][12] 除了细胞外，挤出式打印机还可能使用注入细胞的水凝胶作为打印材料。[9]

4 应用编辑

如下列举3D生物打印在医学领域应用的案例。气管支气管软化症（TBM）是一种罕见的呼吸道疾病，一名患有该病症的婴儿接受植入了3D打印的气管夹板[13]以帮助维持正常呼吸。3D生物打印可用于重建身体不同区域的组织。终末期膀胱疾病患者可以通过使用设计制作的膀胱组织重建受损器官。[14]这项技术也有可能应用于骨骼、皮肤、软骨和肌肉组织。[15]

尽管有一些应用3D生物打印的组织工程的案例，并且组织重建的最终目标也是重建出完整的器官。但是由于该过程中所需的医疗手段效率低下，所以并没有成功打印出功能齐全的器官。[16]2019年，以色列研究人员用人类细胞造出了一个兔子心脏大小的心脏。[17]

5 影响编辑

3D生物打印中对新型生物材料的研究，推动了组织工程在医学领域上的进步。生物材料是用于打印立体物体的材料。很多重要的生物工程物质都比普通的人体材料更强，包括软组织和骨骼。这些物质将来可以作为人体材料的替代物，甚至是改进物。例如，藻酸盐是一种阴离子聚合物，与某些人体的结构材料相比，它具有很多生物医学意义，包括可操作性、强生物相容性、低毒性和更强的结构性能。[18]合成水凝胶也常见的生物材料，包括光伏基凝胶。维克森林医学研究所已经评估了酸和紫外线诱发光伏基交联剂的组合，并确定其为合适的生物材料。[19]工程师们仍在探索其他方向，如打印微通道，使营养物质和氧气从邻近组织中最大程度地扩散。[20]此外，国防威胁降低局的目标是打印心脏、肝脏和肺等微型器官，以便更精确地测试新药，从而减少对动物测试的依赖。[20]

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