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弥漫性轴索损伤

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弥漫性轴索损伤（DAI）是一种脑损伤，离散且广泛的发生于白质束和灰质中[1][2][3][4][5][6]。是创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, 简称TBI）中最常见和最具破坏性的类型之一[7] ，并且是严重头部创伤后失去知觉和持续植物人状态的主要原因。弥漫性轴索损伤在大约一半的严重头部外伤病例中都有发生，而且可能是引起脑震荡的主要损伤，常常导致昏迷且90%以上的严重患者从未恢复意识。 那些醒来的病人通常仍然有严重的受损[8]。

弥漫性轴索损伤在创伤性脑损伤（TBI）的所有严重程度上都可能发生，其损伤的负担随着损伤程度的增加而增加[9] 。脑震荡可能是其中一种比较轻微的弥漫性轴索损伤[9][10]。

1 机理编辑

弥漫性轴索损伤是由头部剧烈加速或减速时产生的创伤性剪切力引起的，可能在车祸、跌倒和袭击中发生[11]。 交通事故是弥漫性轴索损伤最常见的原因；也可能是虐待儿童的结果如婴儿摇晃综合症。

在严重脑损伤中可以观察到轴突的即时断开，但是弥漫性轴索损伤的主要损伤是延迟继发性的轴索断开，是在较长的时间中缓慢形成的[12]。由于髓鞘形成而呈白色的轴索束被称为白质。在弥漫性轴索损伤患者死后的大脑中，电脑断层扫描（CT scan）和核磁共振(MRI)检查中发现灰质和白质都有损伤[12]。

除了轴索细胞骨架的机械断裂外，弥漫性轴索损伤病理还包括轴索运输中断、进行性肿胀和退变等继发性生理变化[12]。 最近的研究将这些变化与损坏的轴索微管的扭曲和错位，以及τ（tau, 微管相关蛋白）和APP(amyloid precursor protein,淀粉样前蛋白)蛋白的沉积联系起来[12][13]。

2 特征编辑

弥漫性轴索损伤通常存在于脑白质中；这些病变的大小从1-15mm不等，并且以特有的方式分布[14]。最常受到影响的区域包括脑干、胼胝体和大脑半球等。

弥漫性轴索损伤的大脑中最有可能受伤的是额叶和颞叶[14]。其他常见部位包括大脑皮质的白质、大脑上脚[15]、基底神经节、丘脑和深半球核[15]。因为这些区域和大脑其他部分的密度不同，所以可能更容易受损[15]。

2.1 组织学特征

弥漫性轴索损伤的特征是轴索分离，轴索在拉伸部位撕裂，撕裂的远端部分降解。虽然人们曾经认为轴索分离的主要原因是外伤过程中由于机械力造成的撕裂，但现在已经知道轴索在受到撞击时通常不会立即撕裂；相反，二级生化级联反应（继发性的，对一级损伤的反应，由创伤时机械力引起）是轴索损伤的主要原因，发生在最初损伤后数小时至数天的时间[16][17][18]。

虽然继发性脑损伤的相关过程仍知之甚少，但现在公认损伤过程中轴索的拉伸会导致细胞骨架的物理破坏和蛋白水解的降解[19]。 还会打开轴膜中的钠通道，导致电压门控钙通道打开，钙离子（Ca2+）流入细胞内[19]。 细胞内钙离子（Ca2+）的存在触发了几种不同的进程，包括激活磷脂酶和蛋白水解酶、破坏线粒体和细胞骨架、以及激活二级信使，这些都可能导致轴索分离和细胞死亡[16]。

2.2 细胞骨架破坏

在创伤性脑损伤后24小时，在胼胝体和脑干中观察到免疫反应性轴索轮廓为颗粒状（B，G，H）或更长的梭形（F）肿胀。在撞击部位（E，G）下方的皮质中观察到的APP（amyloid precursor protein， 淀粉样前蛋白）免疫反应神经元(箭头)的例子。在健康对照动物中未观察到APP染色（D）[7]。

轴索通常是有弹性的，但是当被迅速拉伸时，它们会变得脆弱，并且细胞骨架会被破坏。拉伸损伤后，细胞骨架的错位会导致轴索撕裂和神经元死亡。轴索的运输因为细胞骨架的断裂而不能继续，导致运输物的积累和该点的局部肿胀[20]。 当肿胀变得足够大时，会撕裂细胞骨架断裂处的轴索，导致轴索向细胞体退回并形成一个球[21]。 这个球叫做回缩球，是弥漫性轴索损伤的标志[14]。

当轴索被横切时，沃勒变性（Wallerian degeneration）会发生在损伤后的一到两天内，断裂轴索的远端部分降解[21]。轴膜分解[21]， 髓磷脂分解并开始从细胞中顺向 （从细胞体向轴索末端）分离[22]， 附近的细胞开启吞噬行动，吞噬这些降解碎片[23]。

2.3 钙流入

钙流入（Ca2+）会触发细胞的各种降解过程，原因有时只是细胞骨架受到干扰，但更常见的是由于轴膜也同时被破坏[21][24]。损伤后的轴索内钙离子（Ca2+）和钠离子（Na+）水平增加，钾离子（K+）水平下降[16][21] 。钙离子流入的可能途径包括钠离子通道、拉伸过程中膜上撕裂的孔、以及由于机械阻塞或缺乏能量导致的三磷酸腺苷依赖性转运蛋白（ATP-dependent transporters）的失效[16]。细胞内钙离子（Ca2+）水平高，是损伤后细胞损坏的主要原因[25]，它会破坏线粒体[21]，触发磷脂酶和蛋白水解酶破坏钠离子通道、降解或改变细胞骨架和轴浆[26][21] 。过量的钙离子（Ca2+）也会导致血脑屏障（blood brain barrier,简称BBB）受损和大脑肿胀[25]。

细胞中因钙存在而激活的蛋白质之一是钙蛋白酶（calpain），这是一种钙依赖性非溶酶体的蛋白酶[26]。 受伤后大约15分钟到半小时，一个被称为钙蛋白酶介导的血影蛋白水解(calpain-mediated spectrin proteolysis简称CMSP)的过程开始发生[27] 。钙蛋白酶分解一种叫做血影蛋白的分子（这种分子能将细胞膜固定在细胞骨架上），导致水泡的形成、细胞骨架和细胞膜的破裂，最终导致细胞死亡[26][27] 。其他可被钙蛋白酶降解的分子有微管亚基、微管相关蛋白和神经纤维丝[26]。

通常在轴索拉伸损伤后的1至6小时内，细胞中钙的存在会启动半胱天冬酶级联反应，这是细胞损伤中通常导致细胞凋亡或“细胞自杀”的一个进程[27]。

损伤中受损的线粒体、树突和部分细胞骨架有一定的能力愈合和再生，这一过程会持续两周或好几周 。受伤后，星形胶质细胞会收缩，导致大脑部分萎缩[14]。

3 诊断编辑

摩托车事故后的弥漫性轴索损伤。3天后的核磁共振成像:在T1加权图像上，损伤几乎看不见。在液体衰减反转恢复成像（Fluid-attenuated inversion recovery，简称FLAIR），弥散加权成像（Diffusion weighted imaging，简称DWI）和T2*加权图像上，能观察到少量出血。

弥漫性轴索损伤很难被检测，因为它在电脑断层扫描（CT scan）或其他宏观成像技术中表现不佳。尽管它在显微镜下能被观察到[28]。然而，弥漫性轴索损伤的典型特征可能不会出现在电脑断层扫描中。弥漫性损伤的微观损伤比宏观损伤多，难以用计算机断层扫描和核磁共振成像检测，但当胼胝体或大脑皮层能观察到少量出血时，可以推断其存在[28] 。在亚急性和慢性时间范围内，磁共振成像对检测弥漫性轴索损伤的特征比电脑断层扫描更有用[29]。较新的研究，如弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, 简称DTI），能够证明脑白质纤维束损伤的程度，即使在标准核磁共振成像是阴性的情况下。由于弥漫性轴索损伤在很大程度上是二级生化级联反应的结果，它会延迟发作，因此最初表现良好的弥漫性轴索损伤患者可能会在以后恶化，所以，受伤往往比想象的更严重。当这些病人的电脑断层扫描显示正常，但有意识不清的症状时[9]，医疗专业人员应该怀疑病人有弥漫性轴索损伤[28]。

磁共振成像比计算机断层扫描更敏感，但是磁共振成像也可能会漏诊弥漫性轴索损伤，因为它是利用水肿的迹象来识别损伤，而水肿可能并不出现[30]。

弥漫性轴索损伤根据受伤的严重程度分为几个等级。在一级，广泛的轴索损伤存在，但没有发现病灶异常。在二级，发现一级损伤的同时存在病灶异常，尤其是胼胝体还存在一级损伤。三级损伤包括一级和二级以及头侧脑干损伤，通常还包括组织撕裂[30]。

4 治疗编辑

目前，除了所有类型的头部损伤都会使用的的方法（包括稳定病人和试图限制颅内压的增加（intracranial pressure，简称ICP）），弥漫性轴索损伤缺乏一种针对性的治疗方案。

5 历史编辑

弥漫性轴索损伤的想法最初是由萨比娜·施特里希（Sabina Strich）对几年前遭受头部创伤的人的脑白质损伤进行研究的结果[31] 。施特里希当时研究了痴呆症和头部外伤之间的关系，她在1956年宣称弥漫性轴索损伤，在头部外伤导致的痴呆症的最终形成中，起着不可或缺的作用[32]。 施特里希在1956年首次提出这个概念时，称之为“白质的弥漫性退化（diffuse degeneration of white matter）”，然而更简洁的术语“弥漫性轴索损伤”最终更受青睐[33]。 这个词是在20世纪80年代初被引入的[33]。

6 著名的例子编辑

  • 《疯狂汽车秀》节目主持人理查德·哈蒙德（Richard Hammond）因2006年吸血鬼（Vampire）改装车撞车事故而导致弥漫性轴索损伤。
  • 世界汽车锦标赛冠军赛车手罗伯托·格雷罗（Roberto Guerrero）在1987年印第安纳波利斯赛车场（Indianapolis Motor Speedway）测试中因撞车而导致弥漫性轴索损伤[34]。
  • 一级方程式（Formula 1）车手朱利斯·比安奇（Jules Bianchi）在2014年日本大奖赛[35] 上遭遇车祸，导致弥漫性轴索损伤，昏迷9个月后，于2015年7月17日去世[36]。
  • 演员兼有声读物叙述者弗兰克·穆勒（Frank Muller）因朗读斯蒂芬·金（Stephen King）的《黑暗塔》（The Dark Tower）而闻名，他因2001年的一次摩托车事故而导致弥漫性轴索损伤，于2008年去世[37]。

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