模式生物是一种非人类物种，广泛用于研究以理解特定的生物现象，期望在模式生物中的发现为其他生物的研究工作提供线索。[1] 当人体实验不可行或不道德时，模式生物被广泛用于研究人类疾病。[2] 这一战略的实现是由于所有生物拥有共同的起源，以及在进化过程中对代谢和发育途径以及遗传物质的保留。[3]
研究模式生物可以提供信息，但从一种生物推广到另一种生物时必须小心。[4]
在研究人类疾病时，模式生物可以更好地理解疾病过程，而不会增加伤害人体的风险。所选择的物种通常符合对人类确定的分类等价性，以便根据需要以类似于人类生理学的方式对疾病或其治疗制定计划。尽管在模式生物体中的生物活性不能确保对人类产生影响，但许多人类疾病的药物、治疗和治愈方法部分是在动物模型的指导下开发的[5][6] 有三种主要类型的疾病模型:同源的、同构的和预测的。同源动物和患有相同疾病的人类有相同的病因、症状和治疗选择。同构动物有相同的症状和治疗方法。预测模型仅在几个方面类似于特定的人类疾病，但是在分离和预测一组疾病特征的机制方面是有用的。[7]
动物在研究中的使用可以追溯到古希腊，亚里士多德(公元前384-322年)和伊拉斯特拉图斯(公元前304-258年)是第一批对活体动物进行实验的人[8] 18世纪和19世纪的发现包括安托万·拉瓦锡在量热计中使用阿吉纳猪来证明呼吸是一种燃烧形式，以及路易斯·巴斯德在19世纪80年代在羊身上注射炭疽证明疾病的病菌理论。
使用动物模型的研究是现代医学许多成就的核心。[9][10][11] 它对人类生理学和生物化学等领域的大部分基础知识做出了重要贡献，并在神经科学和传染病等领域发挥了重要作用。[12][13] 例如，研究结果包括几乎根除了脊髓灰质炎和器官移植的发展，人类和动物都从中受益。[9][14]从1910年到1927年，托马斯·亨特·摩尔根对果蝇的研究确定染色体是基因遗传的载体。[15][16] 果蝇成为第一批，并在一段时间内使用最广泛的模式生物之一，[17] 艾瑞克·坎德尔写道，摩根的发现“有助于将生物学转化为实验科学”[18] 果蝇仍然是最广泛使用的真核模式生物之一。在同一时期，威廉·厄内斯特·卡塞尔实验室与陈细洁·拉思罗普合作进行的小鼠遗传学研究培养出了DBA(“浅色、棕色和黑色”)近交小鼠品系和其他近交品系。[19][20]此后，老鼠被广泛用作模式生物，20世纪和21世纪的许多重要生物学发现都以老鼠作为模式生物[21]
19世纪末，埃米尔·冯·贝林分离出白喉毒素，并在豚鼠身上证明了它的作用。他接着在动物和人类身上开发了一种抗白喉的抗毒素，这促进了现代免疫方法的发展，并在很大程度上终结了白喉这种具有威胁性的疾病。[22] 白喉抗毒素对伊迪塔罗德族颇具意义，原因是该种族1925年向其所在洲输送白喉抗毒素以减少白喉的蔓延。动物研究在生产白喉抗毒素方面的成功也被认为是20世纪初降低美国反对动物研究的一个原因。[23]
随后对模式生物的研究促进了医学的进一步发展，例如弗雷德里克·万津对狗的研究，该研究确定胰腺分泌的分离物可以用于治疗患有糖尿病的狗。这促使了1922年胰岛素(和约翰·麦克劳德一起)[24]的发现以及它在治疗糖尿病中的应用，糖尿病以前意味着死亡[25]。约翰·凯德对豚鼠的研究发现了锂盐的抗惊厥特性[26]，这彻底改变了躁郁症的治疗方式，取代了以前的脑叶切开术或电惊厥疗法。现代普通麻醉剂，如氟烷和相关化合物，也是通过对模式生物的研究开发出来的，这对现代复杂的外科手术具有重要意义。[27][28]
在20世纪40年代，乔纳斯·索尔克利用恒河猴的研究来分离脊髓灰质炎病毒致病性最强的一种类型，[29]这帮助他发明了脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗于1955年公开上市，在接下来的五年里，它将美国脊髓灰质炎的发病率降低了15倍[30]。艾伯特·萨宾通过将脊髓灰质炎病毒接种给动物宿主，包括猴子，改进了疫苗；萨宾疫苗于1963年生产用于大众消费，并于1965年在美国几乎根除了脊髓灰质炎[31]。据估计，开发和生产疫苗需要使用10万只恒河猴，每只猴子生产65剂疫苗。萨宾在1992年写道，“没有动物和人类的使用，就不可能获得重要的疾病资料来指导治疗以防止人类和动物遭受太多痛苦和过早死亡。”[32]
20世纪其他依靠动物研究的医学进展和治疗包括器官移植技术[33][34][35][36]，心肺机[37]，抗生素[38][39][40]，和百日咳疫苗[41]。还开发了动物疾病的治疗方法，包括狂犬病[42]、炭疽[42]、格兰德斯[42]、猫免疫缺陷病毒(FIV) [43]、结核病[42]、得克萨斯牛热[42]、猪瘟(猪瘟)、[42]心蠕虫和其他寄生虫感染。[44]生物医学研究仍然需要动物实验[45]，可用于解决医学问题，例如阿尔茨海默病[、[46]艾滋病[47][48][49]、多发性硬化症[50]、脊髓损伤、许多头痛[51]、以及没有可用的体外模型系统的其他情况。
模式生物是那些拥有丰富生物数据的生物体，这些生物数据使它们可以作为其他物种或自然现象的例子进行研究，因为这些物种或自然现象难以直接研究。对这些生物体的不断研究集中在多种多样的实验技术和目标上，比如从生态学、行为学和生物力学到个体组织、细胞器和蛋白质的微小功能尺度。关于生物体的DNA的研究分为遗传模型(世代时间短，如果蝇和线虫)、实验模型和基因组简约模型，以此研究其在进化树中的关键位置。[52] 历史上，模式生物还包括少数具有广泛基因组研究数据的物种，如国立卫生研究院模式生物。[53]
通常，选择模式生物的基本条件是它们可以用于实验操作。这通常包括短生命周期、遗传操作技术(近交系、干细胞系和转化方法)和无特殊生活要求等特征。有时，基因组排列有助于模式生物体基因组的测序，例如，通过非常紧凑或具有低比例的垃圾DNA (例如酵母、拟南芥或河豚鱼)来测序。
当研究人员寻找一种生物体用于他们的研究时，他们通常关注几个特征。其中包括大小、世代时间、可获得性、操作难易程度、遗传学特征、机制稳定性和潜在的经济效益。随着比较分子生物学变得越来越普遍，一些研究者已经从系统发育树上更广泛的谱系中寻找模式生物。
在研究中使用模式生物的主要原因是进化原理，即所有生物由于共同的祖先而具有一定程度的关联性和遗传相似性。因此，对人类亲缘分类的研究可以提供大量关于人体内机制和疾病的信息，这些信息在医学上是有用的。
利用比较蛋白质组学、遗传学、基因组学以及地球化学和化石记录构建了脊椎动物的各种系统发育树。[54] 这些资料告诉我们，人类和黑猩猩最后一次共享一个共同的祖先是在大约600万年前(mya)。作为我们最亲密的亲戚，黑猩猩有很大的可能告诉我们疾病的机制(以及什么基因可能是人类智力的原因)。然而，黑猩猩很少被用于研究，并且受到高度侵入性程序的保护。最常见的动物模型是啮齿动物。进化树估计人类和啮齿动物最后共享一个共同的祖先约80-100万年前。[55][56] 。尽管时间远久，人类和啮齿动物的相似之处远多于不同之处。这是由于大部分基因组的相对稳定性，使得脊椎动物的使用特别行之有效。
基因组数据用来进行物种间的相似性比较和确定亲缘关系。作为人类，我们99%的基因组与黑猩猩[57][58](98.7%与倭黑猩猩共享)[59]，90%以上与老鼠共享[56]。由于物种间有如此多的保守基因组，人类和小鼠之间的差异可以在大约6000个基因(总共约30000个)中得到解释，这一点对进一步的研究来说尤其重要。科学家们已经能够利用这些相似性来组建人类疾病的实验和预测模型。
自然界中存在许多模式生物。分子生物学的首批模型系统之一的大肠杆菌，它是人类消化系统的常见组成部分。感染大肠杆菌的几种细菌病毒(噬菌体)对于基因结构和基因调控的研究也非常有用(例如兰巴达噬菌体和T4噬菌体)。然而，噬菌体是否应该被归类为生物体还存在争议，因为它们缺乏新陈代谢，并且依赖宿主细胞的功能进行繁殖[60]。
在真核生物中，几种酵母特别是酿酒酵母(“贝克酵母”或“出芽酵母”)，已被广泛用于遗传学和细胞生物学，主要是因为它们生长迅速且容易培养。简单酵母的细胞周期与人类的细胞周期非常相似，并由同源蛋白质调节。果蝇再次被研究，因为与动物相比，它很容易生长，具有各种可见的先天性特征，并且在其唾液腺中具有一个多线(巨大)染色体，可以在光学显微镜下检查。秀丽隐杆线虫被用于研究是因为它有非常明确的发育模式，涉及固定数量的细胞，并且可以快速检测异常。
用于研究的动物模型可能具有与人类状况相似的现有、近交或诱发的疾病或损伤。这些测试条件通常被称为疾病的动物模型。动物模型的使用使得研究人员能够以人类患者无法达到的方式调查疾病状态，对非人动物采取的措施不会造成道德伦理问题。
疾病的最佳模型在病因学(病因机制)和表现型(体征和症状)方面与人类相似。然而，复杂的人类疾病通常可以在一个简化的系统中得到更好的理解，在这个系统中，疾病过程的各个部分被分离和检查。例如，实验动物的焦虑或疼痛行为类似物可用于筛选和测试治疗人类这些疾病的新药。2000年的一项研究发现，在71%的病例中，动物模型与人类毒性一致(在真阳性和假阴性上一致)，仅非啮齿类动物就有63%，仅啮齿类动物就有43%。[61]
1987年，戴维森等人提出，选择动物模型进行研究要基于九个考虑因素。这些包括“1)作为类似物的适当性，2)信息的可传递性，3)生物的遗传一致性，4)生物特性的背景知识，5)成本和可用性，6)结果的普遍性，7)实验操作的简易性和适用性，8)生态后果，以及9)伦理问题。”[62]
动物模型可以分为同源、同构或预测型。动物模型也可以更广泛地分为四类:1)实验型，2)自发型，3)阴性型，4)孤儿型。[63]
实验模型是最常见的。这些是指在表型或对治疗的反应上类似于人类状况但是是在实验室人工诱导的疾病模型。比如以下几种情况:
自发模型指的是在被研究动物中自然发生的类似于人类状况的疾病。这些模型很少，但信息丰富。阴性模型本质上是指对照动物，这有助于验证实验结果。孤儿模型是指没有人类类似物的疾病，只发生在研究的物种中[63]
随着对非人灵长类动物和其他与人类基因相近的哺乳动物基因组的了解的增加，使得能够生产表达人类疾病的基因工程动物组织、器官，甚至动物物种，从而在动物模型中提供了一个更完善的人类疾病模型。
心理学和社会学中观察到的动物模型通常被称为行为动物模型。建立一个完美再现患者抑郁症状的动物模型是很困难的。抑郁症和其他精神疾病一样，由内表型组成[77]，可以在动物中独立复制和评估。理想的动物模型为研究可能导致抑郁症的分子、遗传和表观遗传因素提供了可能性。通过使用动物模型，可以检查潜在的分子变化以及遗传或环境变化与抑郁症之间的因果关系，这将为抑郁症的病理学提供更好的数据支撑。此外，抑郁症的动物模型对于识别抑郁症的新疗法是不可或缺的。
模式生物来自生命的所有的动物、植物和微生物，也包括病毒。最广泛研究的原核模式生物是大肠杆菌，它已经被深入研究了60多年。这是一种常见的革兰氏阴性肠道细菌，可以在实验室环境中简单并且低成本的培养。它是分子遗传学中应用最广泛的生物，也是生物技术和微生物学领域中的一个重要物种，在大部分重组DNA的研究中，它一直是作为最主要受体生物[78]
简单的真核生物模型包括面包酵母(酿酒酵母)和裂变酵母(粟酒裂殖酵母)，两者都与高等细胞(包括人类细胞)有许多共同的特征。例如，在酵母中发现了许多对癌症发展至关重要的细胞分裂基因。莱茵衣藻是一种单细胞绿藻，具有良好的遗传学研究价值，用于研究光合作用和运动性。莱茵衣藻有许多已知的、标记的的突变体和表达的序列标签，并且有成熟的遗传转化和基因选择方法[79]。盘网柄菌用于分子生物学和遗传学，并作为细胞通讯、分化和程序性细胞死亡的一个例子进行研究。
在无脊椎动物中，果蝇作为托马斯·亨特·摩尔根等人的遗传学实验对象而闻名。它们易于在实验室培育，世代迅速，繁殖力高，染色体少，容易诱导可观察到的突变。[80] 秀丽隐杆线虫用于研究发育和生理的遗传控制。悉尼·布雷内在1963年首次提出它作为神经元发育的模型，并从那时起在许多不同的环境中被广泛使用。[81][82] 秀丽隐杆线虫是第一个基因组完全测序的多细胞生物，截至2012年，是唯一完成连接体(神经元“接线图”)的生物。[83][84]
拟南芥是目前最受欢迎的模式植物。它身材矮小，世代时间短，便于快速的遗传研究，[85] 并且许多表型和生化突变体已被标记。[85]拟南芥是第一种被测序的植物。[85]
在脊椎动物中，豚鼠(Cavia porcellus)被罗伯特·科赫和其他早期细菌学家用作细菌感染的宿主，成为“实验动物”的代名词，但在今天不太常用。经典的脊椎动物模型目前是老鼠(Mus musculus)。小鼠存在许多近交系，以及为特定特征选择的系，这些特征通常是医学研究所需要的，例如身体大小、肥胖程度、肌肉发达程度和自主车轮运动行为。[86]大鼠(Rattus norvegicus)作为毒理学模型和神经系统模型以及原代细胞培养源特别有用，因为其器官和器官下结构相对于小鼠更大，而热带爪蟾和非洲爪蟾(非洲爪蟾)的卵和胚胎用于发育生物学、细胞生物学、毒理学和神经科学。[87][88] 同样，斑马鱼(Danio rerio)在早期发育过程中的身体近乎透明，在此期间可以直接观察动物内部独特的解剖结构。斑马鱼用于研究发育、毒理学和毒理学，[89] 特异性基因功能和信号通路。
其他重要的模式生物及其一些用途包括:T4噬菌体(病毒感染)、嗜热四膜虫(细胞内过程)、玉米(转座子)、水螅(再生和形态发生)、[90] 猫(神经生理学)、鸡(发育)、狗(呼吸和心血管系统)、弗氏假鳃鳉(衰老)[91] 和非人灵长类动物如恒河猴和黑猩猩(肝炎、艾滋病毒、帕金森氏病、认知和疫苗)。
下面的生物已经成为模式生物，因为它们促进了对某些生命特征的研究，或者因为它们的遗传易获得性。例如，大肠杆菌是第一批开发出诸如转化或基因操作等遗传技术的生物之一。
所有模式物种的基因组已经测序，包括它们的线粒体/叶绿体基因组。模式生物数据库的存在为研究人员提供了一个下载序列(DNA、RNA或蛋白质)或获取特定基因功能信息的入口，例如基因产物的亚细胞定位或其生理作用。
| 模型有机体 | 俗名 | 非正式分类 | 用法（示例） | |
|---|---|---|---|---|
| 病毒 | Phi X 174 | 病毒 | 进化[92] | |
| 进化 | 大肠杆菌 | 细菌 | 细菌遗传学，新陈代谢 | |
| 真核生物，单细胞 | 盘状网柄菌 | 细菌 | ||
| 酿酒酵母 | 酵母 | 细胞分裂、细胞器等。 | ||
| 粟酒裂殖酵母 | 酵母 | 细胞周期，胞质分裂，染色体生物学，端粒，DNA代谢，细胞骨架组织，工业应用[93][94] | ||
| 莱茵衣藻 | 海藻 | |||
| 嗜热四膜虫 | 纤毛虫 | |||
| 赫氏圆石藻 | 浮游生物 | |||
| 真核生物，多细胞 | 秀丽隐杆线虫 | 虫 | 分化、发育 | |
| 果蝇 | 果蝇 | 昆虫 | 发育生物学，人脑退行性疾病 | |
| 四纹豆象 | 豇豆象甲 | 昆虫 | 发育生物学 | |
| 拟南芥 | 水芹 | 开花植物 | ||
| 小立碗藓 | 铺开土苔 | 苔藓 | ||
| 脊椎动物 | 斑马鱼 | 斑马鱼 | 鱼 | 胚胎发育 |
| 加拿大底鳉 | 底鳉 | 鱼 | ||
| 弗氏假鳃鳉 | 弗氏假鳃鳉 | 鱼 | 衰老、疾病、进化 | |
| 青鳉 | 日本米鱼 | 鱼 | ||
| 变色龙 | 变色蜥 | 爬行动物 | 爬行动物生物学，进化 | |
| 小家鼠 | 家鼠 | 哺乳动物 | 人类疾病模型 | |
| 原鸡 | 红色丛林猫头鹰 | 鸟 | 胚胎学发育和器官发生 | |
| 非洲爪蟾(注:热带爪蟾)[95] | v | 两栖动物 | 胚胎发育 |
许多在生物医学研究中作为试验对象的动物模型，如大鼠和小鼠，可能选择性地久坐、肥胖和葡萄糖耐受不良。这可能会混淆它们在模拟人体代谢过程和疾病中的应用，因为这些过程和疾病会受到饮食能量摄入和锻炼的影响。[96] 同样，尽管基因组功能的基本原理可能是相同的，[97][98][99][100] 但是模式生物和人类的免疫系统存在差异，这会导致模式生物对刺激的反应发生显著变化。[100]
一些研究表明，动物试验中出版的数据不足可能导致研究不可复制，关于实验如何进行的细节会从出版的论文中省略以及在试验中的差异会引入偏差。隐藏偏差的例子包括加拿大蒙特利尔麦吉尔大学2014年的一项研究，该研究表明，由雄性比雌性处理的老鼠表现出更高的压力水平。[101][102][103]2016年的另一项研究表明，小鼠肠道微生物群可能会对科学研究产生影响。[104]
伦理问题，以及动物研究的成本、维护和相对低效鼓励了疾病研究的替代方法的发展。细胞培养或体外研究提供了一种保存活细胞生理学的替代方法，因此不需要牺牲动物来进行机理研究。人类诱导型多能干细胞也可以阐明理解癌症和细胞再生的新机制。成像研究(如核磁共振成像或正电子发射断层扫描)能够对人体进行无创研究。遗传学和基因组学的最新进展可以识别疾病相关基因，这些基因可以作为治疗的靶标。
关于动物在研究中的伦理使用的争论至少可以追溯到1822年，当时英国议会颁布了第一部防止虐待牛的动物保护法。[107] 随后是1835年和1849年的《虐待动物法》，该法将虐待、过度驾驶和折磨动物定为犯罪。1876年，在国家反活体解剖协会的压力下，对《虐待动物法》进行了修订，纳入了关于在研究中使用动物的规定。这项新法案规定:1)实验必须被证明对指导、拯救或延长人类生命是绝对必要的；2)动物必须被适当麻醉；实验一结束，动物就必须被杀死。今天，这三个原则是管理动物使用和研究的法律和指导方针的核心。在美国，1970年的《动物福利法》(另见《实验动物福利法》)为动物在研究中的使用和护理设定了标准。这项法律是由动植物检疫局的动物保护计划执行的。[108]
国家卫生研究院资助用于动物研究的学术机构由国家卫生研究院实验动物福利办公室(OLAW)管理。在每一个站点，OLAW的指导方针和标准都由一个叫做机构动物护理和使用委员会的地方评审委员会(IACUC)来执行。所有涉及活体动物的实验室实验都由该委员会审查和批准。除了证明对人类健康有益、痛苦和痛苦最小化以及及时人道的安乐死的原则之外，实验者还必须根据替换、减少和改进的原则证明他们的方案是合理的。[109]
替代指的是致力于尽量不使用动物替代物。这包括使用计算机模型、非生物组织和细胞，尽可能用“低级”动物(如冷血动物、无脊椎动物、细菌)代替“高级”动物(灵长类和哺乳动物)。[110]
减少是指尽量减少实验过程中使用的动物数量，以及防止不必要的重复之前的实验。为了满足这一要求，具有统计作用的数学计算被用来确定可用于获得统计上显著的实验结果的动物的最小数量。
改进是指努力使实验设计尽可能无痛和有效，以尽量减少每个动物受试者的痛苦。
^Fields S, Johnston M (Mar 2005). "Cell biology. Whither model organism research?". Science. 307 (5717): 1885–6. doi:10.1126/science.1108872. PMID 15790833. (Registration required (help))..
^Griffiths, E. C. (2010) What is a model? Archived 3月 12, 2012 at the Wayback Machine.
^Fox, Michael Allen (1986). The Case for Animal Experimention: An Evolutionary and Ethical Perspective. Berkeley and Los Angeles, California: University of California Press. ISBN 978-0-520-05501-8. OCLC 11754940 – via Google Books..
^Slack, Jonathan M. W. (2013). Essential Developmental Biology. Oxford: Wiley-Blackwell. OCLC 785558800..
^Chakraborty CH, Hsu CH, Wen ZH, Lin CS, Agoramoorthy G (Feb 2009). "Zebrafish: a complete animal model for in vivo drug discovery and development". Current Drug Metabolism. 10 (2): 116–24. doi:10.2174/138920009787522197. PMID 19275547..
^Kari, G.; Rodeck, U.; Dicker, A. P. (July 2007). "Zebrafish: an emerging model system for human disease and drug discovery". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 82 (1): 70–80. doi:10.1038/sj.clpt.6100223. ISSN 0009-9236. PMID 17495877..
^"Pinel Chapter 6 - Human Brain Damage & Animal Models". Academic.uprm.edu. Retrieved 2014-01-10..
^Cohen BJ, Loew FM. (1984) Laboratory Animal Medicine: Historical Perspectives in Laboratory Animal Medicine Academic Press, Inc: Orlando, FL, USA; Fox JG, Cohen BJ, Loew FM (eds).
^Royal Society of Medicine (13 May 2015). "Statement of the Royal Society's position on the use of animals in research"..
^National Research Council and Institute of Medicine (1988). Use of Laboratory Animals in Biomedical and Behavioral Research. National Academies Press. p. 37. NAP:13195..
^Lieschke GJ, Currie PD (2007). "Animal models of human disease: zebrafish swim into view". Nat Rev Genet. 8 (5): 353–67. doi:10.1038/nrg2091. PMID 17440532..
^National Research Council and Institute of Medicine (1988). Use of Laboratory Animals in Biomedical and Behavioral Research. National Academies Press. p. 27. NAP:13195..
^Hau and Shapiro 2011: Jann Hau; Steven J. Schapiro (2011). Handbook of Laboratory Animal Science, Volume I, Third Edition: Essential Principles and Practices. CRC Press. p. 2. ISBN 978-1-4200-8456-6. Jann Hau; Steven J. Schapiro (2011). Handbook of Laboratory Animal Science, Volume II, Third Edition: Animal Models. CRC Press. p. 1. ISBN 978-1-4200-8458-0..
^Institute of Medicine (1991). Science, Medicine, and Animals. National Academies Press. p. 3. ISBN 978-0-309-56994-1..
^"The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1933". Nobel Web AB. Retrieved 2015-06-20..
^"Thomas Hunt Morgan and his Legacy". Nobel Web AB. Retrieved 2015-06-20..
^Kohler, Lords of the Fly, chapter 5.
^Kandel, Eric. 1999. "Genes, Chromosomes, and the Origins of Modern Biology", Columbia Magazine.
^Steensma, David P.; Kyle Robert A.; Shampo Marc A. (November 2010). "Abbie Lathrop, the "Mouse Woman of Granby": Rodent Fancier and Accidental Genetics Pioneer". Mayo Clinic Proceedings. 85 (11): e83. doi:10.4065/mcp.2010.0647. PMC 2966381. PMID 21061734..
^Pillai, Shiv. "History of Immunology at Harvard". Harvard Medical School:About us. Harvard Medical School. Retrieved 19 December 2013..
^Hedrich, Hans, ed. (2004-08-21). "The house mouse as a laboratory model: a historical perspective". The Laboratory Mouse. Elsevier Science. ISBN 9780080542539..
^Bering Nobel Biography.
^Walter B. Cannon Papers, American Philosophical Society Archived 8月 14, 2009 at the Wayback Machine.
^Discovery of Insulin Archived 9月 30, 2009 at the Wayback Machine.
^Thompson bio ref Archived 2009-02-10 at the Wayback Machine.
^[1] John Cade and Lithium.
^Raventos J (1956) Br J Pharmacol 11, 394.
^Whalen FX, Bacon DR & Smith HM (2005) Best Pract Res Clin Anaesthesiol 19, 323.
^"Archived copy". Archived from the original on 2010-03-11. Retrieved 2015-06-20.CS1 maint: Archived copy as title (link) Virus-typing of polio by Salk.
^"Archived copy". Archived from the original on 2008-09-05. Retrieved 2008-08-23.CS1 maint: Archived copy as title (link) Salk polio virus.
^[2] History of polio vaccine.
^"the work on [polio] prevention was long delayed by... misleading experimental models of the disease in monkeys" | ari.info.
^Carrel A (1912) Surg. Gynec. Obst. 14: p. 246.
^Williamson C (1926) J. Urol. 16: p. 231.
^Woodruff H & Burg R (1986) in Discoveries in Pharmacology vol 3, ed Parnham & Bruinvels, Elsevier, Amsterdam.
^Moore F (1964) Give and Take: the Development of Tissue Transplantation. Saunders, New York.
^Gibbon JH (1937) Arch. Surg. 34, 1105.
^[3] Hinshaw obituary.
^[4] Streptomycin.
^Fleming A (1929) Br J Exp Path 10, 226.
^Medical Research Council (1956) Br. Med. J. 2: p. 454.
^A reference handbook of the medical sciences. William Wood and Co., 1904, Edited by Albert H. Buck..
^Pu, R; Coleman, J; Coisman, J; Sato, E; Tanabe, T; Arai, M; Yamamoto, JK (2005). "Dual-subtype FIV vaccine (Fel-O-Vax FIV) protection against a heterologous subtype B FIV isolate". Journal of Feline Medicine and Surgery. 7 (1): 65–70. doi:10.1016/j.jfms.2004.08.005. PMID 15686976..
^Dryden, MW; Payne, PA (2005). "Preventing parasites in cats". Veterinary Therapeutics : Research in Applied Veterinary Medicine. 6 (3): 260–7. PMID 16299672..
^Sources: P. Michael Conn (29 May 2013). Animal Models for the Study of Human Disease. Academic Press. p. 37. ISBN 978-0-12-415912-9. Lieschke GJ, Currie PD (2007). "Animal models of human disease: zebrafish swim into view". Nat Rev Genet. 8 (5): 353–67. doi:10.1038/nrg2091. PMID 17440532. Pierce K. H. Chow; Robert T. H. Ng; Bryan E. Ogden (2008). Using Animal Models in Biomedical Research: A Primer for the Investigator. World Scientific. pp. 1–2. ISBN 978-981-281-202-5. Jann Hau; Steven J. Schapiro (2011). "The contribution of laboratory animals to medical progress". Handbook of Laboratory Animal Science, Volume I, Third Edition: Essential Principles and Practices. CRC Press. ISBN 978-1-4200-8456-6..
^Geula, C; Wu C-K, Saroff D; Lorenzo, A; Yuan, M; Yankner, BA; Yankner, Bruce A. (1998). "Aging renders the brain vulnerable to amyloid β protein neurotoxicity". Nature Medicine. 4 (7): 827–31. doi:10.1038/nm0798-827. PMID 9662375..
^AIDS Reviews 2005;7:67-83 Antiretroviral Drug Studies in Nonhuman Primates: a Valid Animal Model for Innovative Drug Efficacy and Pathogenesis Experiments Archived 12月 17, 2008 at the Wayback Machine.
^PMPA blocks SIV in monkeys.
^PMPA is tenofovir.
^Jameson, BA; McDonnell, JM; Marini, JC; Korngold, R (1994). "A rationally designed CD4 analogue inhibits experimental allergic encephalomyelitis". Nature. 368 (6473): 744–6. Bibcode:1994Natur.368..744J. doi:10.1038/368744a0. PMID 8152486..
^Lyuksyutova, AL; Lu C-C, Milanesio N; Milanesio, N; King, LA; Guo, N; Wang, Y; Nathans, J; Tessier-Lavigne, M; et al. (2003). "Anterior-posterior guidance of commissural axons by Wnt-Frizzled signaling". Science. 302 (5652): 1984–8. Bibcode:2003Sci...302.1984L. doi:10.1126/science.1089610. PMID 14671310..
^What are model organisms? Archived 10月 28, 2006 at the Wayback Machine.
^NIH model organisms Archived 8月 22, 2007 at the Wayback Machine.
^Hedges, S. B. (2002). "The origin and evolution of model organisms". Nature Reviews Genetics. 3 (11): 838–849. doi:10.1038/nrg929. PMID 12415314..
^Bejerano, G.; Pheasant, M.; Makunin, I.; Stephen, S.; Kent, W. J.; Mattick, J. S.; Haussler, D. (2004). "Ultraconserved Elements in the Human Genome" (PDF). Science. 304 (5675): 1321–1325. Bibcode:2004Sci...304.1321B. CiteSeerX 10.1.1.380.9305. doi:10.1126/science.1098119. PMID 15131266..
^Chinwalla, A. T.; Waterston, L. L.; Lindblad-Toh, K. D.; Birney, G. A.; Rogers, L. A.; Abril, R. S.; Agarwal, T. A.; Agarwala, L. W.; Ainscough, E. R.; Alexandersson, J. D.; An, T. L.; Antonarakis, W. E.; Attwood, J. O.; Baertsch, M. N.; Bailey, K. H.; Barlow, C. S.; Beck, T. C.; Berry, B.; Birren, J.; Bloom, E.; Bork, R. H.; Botcherby, M. C.; Bray, R. K.; Brent, S. P.; Brown, P.; Brown, E.; Bult, B.; Burton, T.; Butler, D. G.; et al. (2002). "Initial sequencing and comparative analysis of the mouse genome". Nature. 420 (6915): 520–562. Bibcode:2002Natur.420..520W. doi:10.1038/nature01262. PMID 12466850..
^Kehrer-Sawatzki, H.; Cooper, D. N. (2007). "Understanding the recent evolution of the human genome: Insights from human-chimpanzee genome comparisons". Human Mutation. 28 (2): 99–130. doi:10.1002/humu.20420. PMID 17024666..
^Kehrer-Sawatzki, H.; Cooper, D. N. (2006). "Structural divergence between the human and chimpanzee genomes". Human Genetics. 120 (6): 759–778. doi:10.1007/s00439-006-0270-6. PMID 17066299..
^Prüfer, K.; Munch, K.; Hellmann, I.; Akagi, K.; Miller, J. R.; Walenz, B.; Koren, S.; Sutton, G.; Kodira, C.; Winer, R.; Knight, J. R.; Mullikin, J. C.; Meader, S. J.; Ponting, C. P.; Lunter, G.; Higashino, S.; Hobolth, A.; Dutheil, J.; Karakoç, E.; Alkan, C.; Sajjadian, S.; Catacchio, C. R.; Ventura, M.; Marques-Bonet, T.; Eichler, E. E.; André, C.; Atencia, R.; Mugisha, L.; Junhold, J. R.; Patterson, N. (2012). "The bonobo genome compared with the chimpanzee and human genomes". Nature. 486 (7404): 527–531. Bibcode:2012Natur.486..527P. doi:10.1038/nature11128. PMC 3498939. PMID 22722832..
^Grada, Ayman; Mervis, Joshua; Falanga, Vincent (2018). "Research Techniques Made Simple: Animal Models of Wound Healing". The Journal of Investigative Dermatology. 138 (10): 2095–2105.e1. doi:10.1016/j.jid.2018.08.005. ISSN 1523-1747. PMID 30244718..
^Olson H, Betton G, Robinson D, et al. (August 2000). "Concordance of the toxicity of pharmaceuticals in humans and in animals". Regul. Toxicol. Pharmacol. 32 (1): 56–67. doi:10.1006/rtph.2000.1399. PMID 11029269..
^Davidson, M. K.; Lindsey, J. R.; Davis, J. K. (1987). "Requirements and selection of an animal model". Israel Journal of Medical Sciences. 23 (6): 551–555. PMID 3312096..
^Hughes, H. C.; Lang, C. (1978). "Basic Principles in Selecting Animal Species for Research Projects". Clinical Toxicology. 13 (5): 611–621. doi:10.3109/15563657808988266. PMID 750165..
^White HS (1997). "Clinical significance of animal seizure models and mechanism of action studies of potential antiepileptic drugs". Epilepsia. 38 Suppl 1 (s1): S9–17. doi:10.1111/j.1528-1157.1997.tb04523.x. PMID 9092952..
^Glushakov, Alexander V.; Glushakova, Olena Y.; Doré, Sylvain; Carney, Paul R.; Hayes, Ronald L. (2016). Animal Models of Posttraumatic Seizures and Epilepsy. Methods in Molecular Biology. 1462. pp. 481–519. doi:10.1007/978-1-4939-3816-2_27. ISBN 978-1-4939-3814-8. ISSN 1940-6029. PMC 6036905. PMID 27604735..
^Halje P, Tamtè M, Richter U, Mohammed M, Cenci MA, Petersson P (2012). "Levodopa-induced dyskinesia is strongly associated with resonant cortical oscillations". Journal of Neuroscience. 32 (47): 16541–51. doi:10.1523/JNEUROSCI.3047-12.2012. PMID 23175810..
^Bolton C (2007). "The translation of drug efficacy from in vivo models to human disease with special reference to experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis". Inflammopharmacology. 15 (5): 183–7. doi:10.1007/s10787-007-1607-z. PMID 17943249..
^Leker RR, Constantini S (2002). Experimental models in focal cerebral ischemia: are we there yet?. Acta Neurochir. Suppl. 83. pp. 55–9. doi:10.1007/978-3-7091-6743-4_10. ISBN 978-3-7091-7399-2. PMID 12442622..
^Wang J, Fields J, Doré S (2008). "The development of an improved preclinical mouse model of intracerebral hemorrhage using double infusion of autologous whole blood". Brain Res. 1222: 214–21. doi:10.1016/j.brainres.2008.05.058. PMC 4725309. PMID 18586227..
^Rynkowski MA, Kim GH, Komotar RJ, et al. (2008). "A mouse model of intracerebral hemorrhage using autologous blood infusion". Nat Protoc. 3 (1): 122–8. doi:10.1038/nprot.2007.513. PMID 18193028..
^Eibl RH, Kleihues P, Jat PS, Wiestler OD (1994). "A model for primitive neuroectodermal tumors in transgenic neural transplants harboring the SV40 large T antigen". Am J Pathol. 144 (3): 556–564. PMC 1887088. PMID 8129041..
^Radner H, El-Shabrawi Y, Eibl RH, Brüstle O, Kenner L, Kleihues P, Wiestler OD (1993). "Tumor induction by ras and myc oncogenes in fetal and neonatal brain: modulating effects of developmental stage and retroviral dose". Acta Neuropathologica. 86 (5): 456–465. doi:10.1007/bf00228580. PMID 8310796..
^Homo-Delarche F, Drexhage HA (2004). "Immune cells, pancreas development, regeneration and type 1 diabetes". Trends Immunol. 25 (5): 222–9. doi:10.1016/j.it.2004.02.012. PMID 15099561..
^Hisaeda H, Maekawa Y, Iwakawa D, et al. (2004). "Escape of malaria parasites from host immunity requires CD4+ CD25+ regulatory T cells". Nat. Med. 10 (1): 29–30. doi:10.1038/nm975. PMID 14702631..
^Coppi A, Cabinian M, Mirelman D, Sinnis P (2006). "Antimalarial activity of allicin, a biologically active compound from garlic cloves". Antimicrob. Agents Chemother. 50 (5): 1731–7. doi:10.1128/AAC.50.5.1731-1737.2006. PMC 1472199. PMID 16641443..
^Frischknecht F, Martin B, Thiery I, Bourgouin C, Menard R (2006). "Using green fluorescent malaria parasites to screen for permissive vector mosquitoes". Malar. J. 5 (1): 23. doi:10.1186/1475-2875-5-23. PMC 1450296. PMID 16569221..
^Hasler, G. (2004). "Discovering endophenotypes for major depression". Neuropsychopharmacology. 29 (10): 1765–1781. doi:10.1038/sj.npp.1300506. PMID 15213704..
^"Bacteria". Microbiologyonline. Retrieved 27 February 2014..
^Chlamydomonas reinhardtii resources at the Joint Genome Institute.
^James H. Sang (2001). "Drosophila melanogaster: The Fruit Fly". In Eric C. R. Reeve. Encyclopedia of genetics. USA: Fitzroy Dearborn Publishers, I. p. 157. ISBN 978-1-884964-34-3. Retrieved 2009-07-01..
^Riddle, Donald L. (1997). C. elegans II. Plainview, N.Y: Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 978-0-87969-532-3..
^Brenner, S (1974). "The Genetics of Caenorhabditis elegans". Genetics. 77 (1): 71–94. PMC 1213120. PMID 4366476..
^White, J; et al. (1986). "The structure of the nervous system of the nematode Caenorhabditis elegans". Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 314 (1165): 1–340. Bibcode:1986RSPTB.314....1W. doi:10.1098/rstb.1986.0056. PMID 22462104..
^Jabr, Ferris (2012-10-02). "The Connectome Debate: Is Mapping the Mind of a Worm Worth It?". Scientific American. Retrieved 2014-01-18..
^About Arabidopsis on The Arabidopsis Information Resource page (TAIR).
^Kolb, E. M.; Rezende, E. L.; Holness, L.; Radtke, A.; Lee, S. K.; Obenaus, A.; Garland Jr, T. (2013). "Mice selectively bred for high voluntary wheel running have larger midbrains: support for the mosaic model of brain evolution". Journal of Experimental Biology. 216 (3): 515–523. doi:10.1242/jeb.076000. PMID 23325861..
^Wallingford, J.; Liu, K.; Zheng, Y. (2010). "MISSING". Current Biology. 20 (6): R263–4. doi:10.1016/j.cub.2010.01.012. PMID 20334828..
^Harland, R.M.; Grainger, R.M. (2011). "MISSING". Trends in Genetics. 27 (12): 507–15. doi:10.1016/j.tig.2011.08.003. PMC 3601910. PMID 21963197..
^Spitsbergen JM, Kent ML (2003). "The state of the art of the zebrafish model for toxicology and toxicologic pathology research—advantages and current limitations". Toxicol Pathol. 31 (Suppl): 62–87. doi:10.1080/01926230390174959. PMC 1909756. PMID 12597434. Archived from the original on 2012-07-16..
^Chapman, J. A.; Kirkness, E. F.; Simakov, O.; Hampson, S. E.; Mitros, T.; Weinmaier, T.; Rattei, T.; Balasubramanian, P. G.; Borman, J.; Busam, D.; Disbennett, K.; Pfannkoch, C.; Sumin, N.; Sutton, G. G.; Viswanathan, L. D.; Walenz, B.; Goodstein, D. M.; Hellsten, U.; Kawashima, T.; Prochnik, S. E.; Putnam, N. H.; Shu, S.; Blumberg, B.; Dana, C. E.; Gee, L.; Kibler, D. F.; Law, L.; Lindgens, D.; Martinez, D. E.; et al. (2010). "The dynamic genome of Hydra". Nature. 464 (7288): 592–596. Bibcode:2010Natur.464..592C. doi:10.1038/nature08830. PMC 4479502. PMID 20228792..
^Harel, I.; Benayoun, B. R. N. A.; Machado, B.; Singh, P. P.; Hu, C. K.; Pech, M. F.; Valenzano, D. R.; Zhang, E.; Sharp, S. C.; Artandi, S. E.; Brunet, A. (2015). "A Platform for Rapid Exploration of Aging and Diseases in a Naturally Short-Lived Vertebrate". Cell. 160 (5): 1013–26. doi:10.1016/j.cell.2015.01.038. PMC 4344913. PMID 25684364..
^Brown, C. J.; Wichman, H. A. (2010-08-27). "Experimental evolution of viruses: Microviridae as a model system". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 365 (1552): 2495–2501. doi:10.1098/rstb.2010.0053. ISSN 0962-8436. PMC 2935103. PMID 20643739..
^Fission Yeast GO slim terms | PomBase.
^Lock, A; Rutherford, K; Harris, MA; Hayles, J; Oliver, SG; Bähler, J; Wood, V (13 October 2018). "PomBase 2018: user-driven reimplementation of the fission yeast database provides rapid and intuitive access to diverse, interconnected information". Nucleic Acids Research. 47 (D1): D821–D827. doi:10.1093/nar/gky961. PMC 6324063. PMID 30321395..
^"JGI-Led Team Sequences Frog Genome". GenomeWeb.com. Genome Web. 29 April 2010. Archived from the original on August 7, 2011. Retrieved 30 April 2010..
^Martin B, Ji S, Maudsley S, Mattson MP (2010). ""Control" laboratory rodents are metabolically morbid: Why it matters". Proceedings of the National Academy of Sciences. 107 (14): 6127–6133. Bibcode:2010PNAS..107.6127M. doi:10.1073/pnas.0912955107. PMC 2852022. PMID 20194732..
^Mestas, Javier; Hughes, Christopher C. W. (2004-03-01). "Of Mice and Not Men: Differences between Mouse and Human Immunology". The Journal of Immunology (in 英语). 172 (5): 2731–2738. doi:10.4049/jimmunol.172.5.2731. ISSN 0022-1767. PMID 14978070..
^Schroder, Kate; Irvine, Katharine M.; Taylor, Martin S.; Bokil, Nilesh J.; Cao, Kim-Anh Le; Masterman, Kelly-Anne; Labzin, Larisa I.; Semple, Colin A.; Kapetanovic, Ronan (2012-04-17). "Conservation and divergence in Toll-like receptor 4-regulated gene expression in primary human versus mouse macrophages". Proceedings of the National Academy of Sciences (in 英语). 109 (16): E944–E953. Bibcode:2012PNAS..109E.944S. doi:10.1073/pnas.1110156109. ISSN 0027-8424. PMC 3341041. PMID 22451944..
^Seok, Junhee; Warren, H. Shaw; Cuenca, Alex G.; Mindrinos, Michael N.; Baker, Henry V.; Xu, Weihong; Richards, Daniel R.; McDonald-Smith, Grace P.; Gao, Hong (2013-02-26). "Genomic responses in mouse models poorly mimic human inflammatory diseases". Proceedings of the National Academy of Sciences (in 英语). 110 (9): 3507–3512. Bibcode:2013PNAS..110.3507S. doi:10.1073/pnas.1222878110. ISSN 0027-8424. PMC 3587220. PMID 23401516..
^Jubb, Alasdair W; Young, Robert S; Hume, David A; Bickmore, Wendy A (2016-01-15). "Enhancer turnover is associated with a divergent transcriptional response to glucocorticoid in mouse and human macrophages". Journal of Immunology. 196 (2): 813–822. doi:10.4049/jimmunol.1502009. ISSN 0022-1767. PMC 4707550. PMID 26663721..
^"The world's favourite lab animal has been found wanting, but there are new twists in the mouse's tale". The Economist. Retrieved 2017-01-10..
^Katsnelson, Alla (2014). "Male researchers stress out rodents". Nature. doi:10.1038/nature.2014.15106..
^"Male Scent May Compromise Biomedical Research". Science | AAAS. 2014-04-28. Retrieved 2017-01-10..
^"Mouse microbes may make scientific studies harder to replicate". Science | AAAS. 2016-08-15. Retrieved 2017-01-10..
^"FDA: Why are animals used for testing medical products?"..
^"Society Of Toxicology: Advancing valid alternatives". Archived from the original on 2013-01-05..
^British animal protection legislation..
^AWA policies..
^NIH need-to-know.
^list of common model organisms approved for use by the NIH).
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