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毒芹碱

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毒芹碱是一种有毒的生物碱，它存在于毒参中并可从中分离出来，它的存在已成为重要的经济、医学和历史文化等价值的来源；毒芹碱也可由黄色猪笼草(黄花莎草)和愚人欧芹(朝鲜蓟)产生。摄入和长期接触毒芹碱均可造成人类和各类牲畜中毒；它的中毒机制包括中枢神经系统的破坏，以及由呼吸麻痹引起的死亡。毒芹碱的生物合成包括作为倒数第二步的5-氧代辛胺非酶环化成为γ-烯毒芹碱，这是一种希夫碱，它与毒芹碱的区别仅在于环中的碳氮双键。这种途径产生了一种由两种对映异构体组成的外消旋体混合物——立体异构体(S)-(+)-毒芹碱和(R)-(-)-毒芹碱，这取决于从环上分支的链的方向。两种对映异构体都是有毒的，其中(R)-对映体通常更具生物活性和毒性。毒芹碱在有机化学史上占有一席之地，是阿尔贝特·拉登堡（Albert Ladenburg）于1886年合成的第一类重要生物碱，并且直至现代已经通过多种独特的方式在实验室合成。

毒芹中毒一直是人类关注的问题，是一种常规的兽医问题，在人类和文化史上具有重要影响。值得注意的是，公元前399年，苏格拉底被判死刑时，选择饮用含毒芹碱的毒铁杉混合物而死。

1 自然起源编辑

1.1 毒参

毒参(Conium maculatum)含有剧毒量的毒芹碱，它使得毒参具有恶臭气味；此外，它还含有痕量的其他类似有毒生物碱。摄入不到十分之一克的毒芹碱对成年人来说是致命的；这大约是六到八片叶子的含量。其种子和根也有毒，毒素含量比叶更高。虽然毒参毒性主要由食用引起，但吸入和皮肤接触也可能引起中毒。[1]

农田里的铁杉对畜牧业者来说是一个问题，因为如果牲畜饲养得不好或者毒参与牧草混在一起，牲畜就会吃进毒参。农民还需要确保喂给动物的干草不含毒参。[2]在春季，当γ-二烯(其它毒素的前体)浓度达到高峰时，毒参的毒性最大。[3][4]

毒参长得相当高，高达12英尺。[5]毒参的茎是绿色的，有紫色斑点，没有绒毛。毒参是一种两年生植物，第一年在基部生叶，但不开花。第二年，它开出伞形簇状白花。[6]毒参可能会和野生胡萝卜混淆；然而，野胡萝卜有一没有紫色斑点的多毛茎，不到三英尺高，也没有丛生的花。[1]虽然毒参原产于欧洲和地中海地区，[7]但现在它已经蔓延到除南极洲之外的所有其他大陆。

A The poison hemlock plant.
有毒的铁杉植物

A The yellow pitcher plant.
黄色猪笼草

1.2 黄色猪笼草

毒芹生物碱存在于在黄色猪笼草中。[8]黄色猪笼草是一种食肉植物，仅产于美国东南部。这种植物利用糖和毒芹碱的混合物来同时吸引和毒害昆虫，然后昆虫落入消化管。这种植物的命名源于这些管状开口的形状，就像一个水罐，可以长到三英尺高。水罐上方有一片叶子，用来防止雨水稀释管子深处的消化液。[9]

网上没有黄色猪笼草致人中毒的报道，可能是因为只有一小部分猪笼草含有毒芹碱，或者是因为毒芹碱的含量不足以产生毒性。黄色猪笼草的分布也没有毒参广泛，因此不太可能被人类遇到。

1.3 芹愚人欧芹

毒芹碱也存在于毒欧芹中，俗称愚人欧芹。[10]

2 天然产物分离史编辑

毒芹碱的历史很大程度上与有毒的铁参植物联系在一起，因为这种天然产物直到19世纪80年代才合成出来。[11]最著名的毒芹中毒发生在公元前399年，当时哲学家苏格拉底被认为喝了一种含有毒芹碱的液体来执行他的死刑，他被判对神不敬和青年腐败。[12][13][14] 在古希腊铁参汁经常被用来处决罪犯。[[15]

纵观历史，铁杉的医疗用途有限。希腊人不仅将其用作死刑，还将其用作解痉剂和关节炎治疗剂。10世纪的书籍证明了盎格鲁-撒克逊人的医学用途。[16]在中世纪，人们认为铁杉可以用来治疗狂犬病；在后来的欧洲时代，它开始与巫术中的飞行药膏联系在一起。印第安人使用铁参提取物作为箭毒。[17]

虽然黄色猪笼草和愚人欧芹也含有毒芹碱，但没有关于这些植物传统用途的报道。

3 药理学和毒理学编辑

至少在一个系统(表达人胎儿烟碱神经肌肉受体的TE-671细胞)中，毒芹碱的(R)-(-)对映体更具生物活性，在小鼠生物测定中，相同的对映体和外消旋混合物的毒性比(S)-(+)对映体高约两倍(见下文)。[17]

毒芹碱的外消旋物或纯对映体会使肌肉麻痹，它能够阻断神经肌肉接头处突触后膜上的烟碱受体。这会导致全身性的弛缓性麻痹，其作用类似于箭毒。瘫痪症状通常在半小时内出现，尽管死亡可能需要几个小时。而中枢神经系统不受影响:人将保持清醒，直到呼吸麻痹导致呼吸停止。这种松弛的肌肉麻痹是一种上行麻痹，下肢首先受到影响。此人在死前可能有伪装成肌肉麻痹的缺氧性惊厥，因此可能只表现为轻微颤抖。造成死亡的最终原因是呼吸麻痹导致大脑和心脏缺氧，因此如果能保持人工通气，直到毒素从人体内排出，中毒者可能会康复。

R-(-)和S-(+)对映体以及外消旋物的LD50值(以小鼠静脉注射为单位)分别约为7毫克、12毫克和8毫克/千克。[17]

4 化学性质编辑

(+/–)-毒芹碱最早由吉塞克（Giesecke）分离出来[18]，但其化学式由布里斯（Blyth）提出[19]，并由霍夫曼（Hoffmann）最终确定。[20][21]

D-(S)-毒芹碱自此被确定为无色碱性液体，具有刺激性气味和燃烧的味道；具有D0° 0.8626和D19° 0.8438，折射率n23°D 1.4505，并且是右旋的，[α]19°D +15.7°。(见下文“对映异构体”关于特定旋转的讨论)L-(R)-毒芹碱具有[α]21°D 15°，并且在其他方面类似于它的D-异构体，但它们的盐具有稍微不同的熔点；其铂氯化物熔点为mp.160℃(勒夫勒（Löffler）和弗里德里希（Friedrich）报道为175℃)，金氯化物mp.59℃.[22][

4.1 溶解性

毒芹碱在冷水中微溶(1/90)，在热水中更难溶，因此清澈的冷水溶液升温后变得混浊。另一方面，该生物碱在室温下能溶解约25%的水。它能够与酒精以任意比例互溶，易溶于乙醚和大多数有机溶剂。毒芹碱溶解在二硫化碳中能形成复杂的硫代氨基甲酸盐。[23][24]

4.2 结晶

毒芹碱在-2℃固化成柔软的结晶物质，在空气中缓慢氧化。成盐后结晶良好，可溶于水或酒精。其盐酸盐B•HCl,在水中可形成斜方六面体结晶，mp.220℃，[α]20°D+10.1；针状氢溴酸盐, mp.211℃；D-酒石酸盐，B4H6O6•2H2O，斜方晶体，mp.54℃；(盐酸)铂氯化物(B•HCl)2•PtCl4•H2O，从浓缩液中分离出油状物，进一步固化成大量橙黄色晶体, mp.175℃(干燥)。金氯化物在静置时结晶，mp 77 ℃。其苦味酸盐可从热水中形成细小黄色针状晶体，mp.75℃。2，4-二硝基苯甲酰基和3，5-二硝基苯甲酰基衍生物的mp.分别为139.0-139.5℃和108-109℃。[25]毒芹碱与碘化钾镉溶液产生的沉淀是结晶，mp.118℃，而与尼古丁作用得到无定形物。

4.3 颜色变化

毒芹碱在硫酸或硝酸中不显色。与硝普钠作用呈深红色，升温时消失，冷却时又出现，醛类物质进一步将其变为蓝色或紫色。[26]

4.4 对映异构体

天然存在的毒芹碱以R-(−)-和S-(+)-对映异构体的混合物形式存在于毒参中。[27]由于其两种对映体不具有相同的生物性质，因此“毒芹碱”的立体化学组成是一个具有一定重要性的问题，[27]且许多关于这种化合物的早期药理学研究都是使用天然异构体混合物进行的。

对映体同质性性的通用标准是比旋度，[α]D，该值取决于温度、溶剂和分析物浓度等因素。毒芹碱对映体比旋度的现代值如下:

S-(+)-毒芹碱与D-(+)-毒芹碱具有相同的 [α]D = +8.4° ( c = 4.0， CHCl3）[27]这些作者指出，拉登堡（lardengburg’s）值[28]+15°，是针对“纯净”样品而言，没有任何溶剂稀释。

默克（Merk）指数给出了相近的较高的“毒芹碱”[α]D值 +16°，但没有明确引用来源。[29]

其他化学家给出的[α]D值：合成S-(+)-毒芹碱的+7.7° (c = 4.0, CHCl3)和合成R-(-)-毒芹碱的 -7.9° (c = 0.5, CHCl3)。

给定对映异构体的盐不一定与游离碱的相同对映异构体具有相同的比旋度。对映异构体(S)-(+)和(R)-(-)对映异构体的盐酸盐在甲醇中的[α]D值分别为+4.6°和-5.2°(c = 0.5)。[27]

5 合成编辑

在过去的50年里，已有许多毒芹碱合成的报导；立体选择性合成的一个例子来自恩德斯（Enders）和蒂贝斯（Tiebes），他们引用了一些早期的制备方法。[30]

在1886年，拉登堡（Ladenburg）最初合成这种物质时，[30]]N-甲基吡啶的碘化物盐，在250℃下异构化得到2-甲基吡啶(α-甲基吡啶)。如下图所示，在碱的存在下，其与乙醛或环状三醛通过Knoevenagel缩合得到2-丙烯基吡啶。该中间体用乙醇/钠混合物或氢气还原，得到外消旋的(±)毒芹碱。然后通过手性拆分，特别是非对映异构体(+)-酒石酸盐的分步结晶获得对映体纯的毒芹碱。

然而上述初始反应产率低，改善方案为将两种试剂在150℃下在密封管中相互作用得到甲基-2-甲基炔烃，然后用盐酸在185℃下加热10小时，产生2-丙烯基吡啶和2-氯丙基吡啶的混合物。乙醇/钠混合物将该混合物还原为rac-毒芹碱。

[尽管最终反应产生外消旋产物，但上述反应方案中的最终结构是单一对映异构体的结构。]

1907年，通过在125℃下用磷和氢碘酸还原2-(2’-羟丙基)吡啶，并用锌粉和水处理产物，最终用乙醇/钠混合物还原，进一步改进了上述方法。[31]

[尽管最终反应产生外消旋产物，但上述反应方案中的最终结构是单一对映异构体的结构。]

许多其它的毒芹碱合成方法已经实现，其中迪尔斯（Diels）-阿尔德（Alder）法备受关注。[32]吡啶和乙酰二羧酸二甲酯的初始加合物是四甲基喹啉-1,2,3,4-四羧酸酯，在稀硝酸氧化作用下转化为三甲基吲哚啉-三羧酸酯。进一步经水解和脱羧反应，依次得到吲哚嗪和吲哚嗪的八氢衍生物，也称为八氢吡咯啉[33]。该产物通过溴化氰依次转化为溴氰酰胺、氰酰胺和rac-毒芹碱。Ochiai和Tsuda描述了从吲哚嗪(吡咯啉)开始的毒芹碱的合成。[34]

勒夫勒（Löffler）和弗里德里希（Friedrich）[35]提出的还原β-二烯(L-丙烯基哌啶)来制备L-(R)-毒芹碱作为一种将茚三酮转化为L-(R)-毒芹碱的方法是很有意思的。赫斯（Hess）和艾切尔（Eichel）错误地认为[35][36]，石榴碱是对应于毒芹碱的醛(β-2-哌啶基-丙醛)，当其腙在乙醇中用乙醇钠在156-170℃加热时产生rac-毒芹碱。根据这些作者的说法，当用氢氧化钡和醇在180-230℃加热时，D-(S)- 毒芹碱几乎无光学活性。 Leithe[37]通过观察(+)-哌啶酸（哌啶-2-羧酸）及其衍生物在不同条件下的旋光性显示[38]它必然属于D系列氨基酸。

6 生物合成编辑

毒芹碱的完全生物合成仍在研究中。虽然确切的机制仍有待确定，但大部分合成路径已经阐明。

最初认为使用4个乙酰基作为形成毒芹碱的聚酮合酶的原料化合物，[39]而最近的工作[40]得出结论，在最终形成毒芹碱之前，两个丙二酰辅酶一个丁酰辅酶CoA是偶联在一起的。

最初，乙酸被转化为乙酰辅酶CoA，其中一些也被用来形成丙二酰辅酶CoA。乙酰辅酶CoA被脂肪酸合酶利用丙二酰辅酶CoA进一步拉长，形成丁酰辅酶CoA。

使用2个丙二酰辅酶CoA进一步延伸丁酰辅酶CoA形成5-酮辛醛。然后酮辛醛利用丙氨酸: 5-酮 - 辛醛氨基转移酶发生转氨化反应。[41]接着胺自发环化并脱水形成毒芹碱前体γ-脱氢毒芹碱。最终通过依赖NADPH的γ-脱氢毒芹碱还原酶还原，形成毒芹碱。

7 在流行文化中编辑

毒芹碱是阿加莎·克里斯蒂（ Agatha Christie）的神秘小说《五只小猪》中的谋杀武器。

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