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诺如病毒

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诺如病毒，有时被称为冬季呕吐病毒，是导致肠胃炎最常见的病因之一。[1][2] 感染的病征是腹泻、呕吐和胃痛。[3]病毒并不能在血液中检测到。[4]感染后可能发烧或头痛也可能发生。[3]这通常发生在暴露后12到48小时。[3]恢复通常在1至3天内进行。[3]并发症可能包括脱水。[3]

病毒通常通过粪便-口腔途径传播。[4]可能是由被污染的食物或水或人与人之间的接触来传染。[4]其也可能通过受污染的表面或空气传播。[4]风险因素包括不卫生的食物和近距离接触和食物分享。[4]病毒的诊断通常基于感染症状。[4]由于公共卫生的需要，进一步验证性测试也有进行的可能性。[4]

预防包括适当的洗手和污染表面的消毒。[5]但酒精洗手液效果不佳。[5]且无疫苗可用。[5]亦没有具体的治疗方法。[5]可行的辅助性护理包括如饮用足够的液体或静脉注射液体。[6]口服不含咖啡因或酒精的脱水补充液也有帮助。[6]

诺如病毒每年导致全球约6.85亿病例和20万人死亡。[1][7] 在发达国家和发展中国家都很普遍。[4][8] 其中五岁以下儿童最常受到影响，且导致发展中国家约50，000儿童的死亡。[1]疾病多常见于冬季。[1]疫情尤其爆发在人口密集区域。它经常发生在疫情中，尤其是在生活在附近的人群中。[4]在美国，一半食物传播疾病爆发的原因可归于诺如病毒。[4]这种疾病最初以俄亥俄州诺瓦克1968的疫病暴发而用其小镇的名字来命名。[9][10]

1 症状编辑

诺如病毒感染的症状是恶心、呕吐、水样腹泻、腹痛，在某些情况下还会丧失味觉。人通常在暴露于诺如病毒后12至48小时出现胃肠炎症状。[11] 可能会出现普遍嗜睡、虚弱、肌肉疼痛、头痛和轻度发烧。这些疾病通常具有得控性，严重的病例相对比较罕见。虽然感染诺如病毒可能令人不爽利，但通常并不危险，大多数感染诺如病毒的人会在两到三天内完全康复。[12]

2 病毒学编辑

Norovirus
粪便中诺如病毒颗粒的透射电子显微照片
病毒分类
Kingdom: 病毒界
Group: 正义单链RNA病毒
Family: 杯状病毒科
Genus: 诺如病毒
模式种
诺沃克病毒
Species
  • 诺沃克病毒

2.1 传播

诺如病毒直接在人与人之间传播(占所有报告疫情的62-84%)，[13]并通过受污染的水和食物间接传播。它们具有极强的传染性，不到20个病毒颗粒就能引起感染，[14](一些研究表明只需5个)。[15]当患病者呕吐时，可以通过气溶胶形式传播，或者患者在厕所中出现呕吐或腹泻时，冲洗的过程中导致病毒传播；即使被清理干净，在呕吐物附近进食或呼吸空气也会导致感染。[16]症状消退后子代病毒仍然继续产生核传播，感染后数周仍能检测到子代病毒。[17]

呕吐是特别有效传播感染，而且病毒也可通过空气传播。在一次事件中，一个呕吐者将感染传播到了整个餐馆，这表明许多不明原因的食物中毒病例可能源于呕吐方式传播的病毒感染。[18]1998年12月，126人在六张餐桌上用餐；一名妇女呕吐在地板上。工作人员迅速清理干净，人们继续吃饭。三天后，其他人开始生病；52人报告了一系列症状，从发烧和恶心到呕吐和腹泻。原因尚未立即确定。研究人员绘制了座位安排:超过90%与患病妇女在同一张桌子上的人后来报告说生病了。其他餐桌上的人感染病毒的风险与他们离患病妇女的距离存在直接的关系。邻桌70%以上的用餐者生病了；在餐馆另一边的桌子上，感染率为25%。此次暴发归因于诺沃克样病毒(诺如病毒)。后来亦发现了其他呕吐传播的病例。[19]

在荷兰的一次国际童子军野营会的疫情来看，在加强卫生措施之前，每个胃肠炎患者平均感染了14人。即使在实施卫生措施后，平均仍有2.1人感染了一名病人。[20]美国疾病预防控制中心对纽约州11起疫情的研究列表发现7起人与人之间传播的疫情、2起食源性传播、1起水媒传播和1起未知传播。水媒传播的疾病爆发源头可能包括来自市政供水、水井、休闲湖泊、游泳池和制冰机的水。[21]

贝类和沙拉成分是诺如病毒传播爆发最常见的食物媒介。摄入未被充分加热的贝类——低于75摄氏度(167华氏度)——会造成诺如病毒感染的高风险性。[22][23] 贝类以外的食物可能被受感染的食品加工者污染。[24]许多诺如病毒的爆发可能是由一名感染者处理的食物引起的。[25]

2.2 分类

诺如病毒(NoV)是属于杯状病毒科的一组具有多基因型的单链正链核糖核酸无包膜病毒。[26]根据国际病毒分类委员会，诺如病毒有一种被称为诺沃克病毒。[27]根据血清型、菌株和分离株区别包括:[28]

  • 诺瓦克病毒
  • 夏威夷病毒
  • 雪山病毒
  • 墨西哥病毒
  • 沙漠谢尔顿病毒
  • 南安普敦病毒
  • 洛德代尔病毒
  • 威尔金森病毒[29]

通常在急性胃肠炎病例中分离的诺如病毒属于两个基因组:一型 (GI)包括诺沃克病毒、沙漠谢尔顿病毒和南安普敦病毒；第二类(GII)，包括布里斯托尔病毒、洛德代尔病毒、多伦多病毒、墨西哥病毒、夏威夷病毒和雪山病毒。[26]

诺如病毒在遗传学上可以分为五个不同的基因组(GI、GII、GIII、GIV和GV)，它们可以进一步分为不同的遗传群或基因型。例如，二型，主要在人类中流行的诺如病毒类型，目前包含19种基因型。一、二和四型感染人类，而三型感染牛种，五型最近在小鼠中被分离出来。[29]

大多数感染人类的诺如病毒属于GI和GII基因组。[30]来自二型第四种类别的(缩写为GII.4)的诺如病毒占成人肠胃炎暴发的大多数案例，并经常席卷全球。[31]最近的例子包括US95/96-美国菌株，与1990年代中期至后期的全球爆发有关；法明顿山病毒与2002年和2004年欧洲和美国的疫情有关；亨特病毒与欧洲、日本和澳大利亚的疫情有关。2006年，全球NoV感染再次大幅增加。[32]报告显示人类组织血型抗原的表达与诺如病毒感染的易感性之间存在联系。研究表明，诺如病毒的衣壳可能是由人类血红蛋白对病毒的衣壳蛋白抗原性的进化具有选择压力。[33]

2008年的一项研究表明，丙二醛-5蛋白可能是检测体内诺如病毒存在的主要免疫传感器。[34]有些人的丙二醛-5基因出现常见的变异现象，这可能使他们更容易感染诺如病毒。[35]

2010年的一项研究表明，诺如病毒的特定基因型(使用标准病毒抗体测试无法区分出)与ATG16L1基因表达的蛋白结合后可以诱发小鼠克罗恩病症状出现，这些小鼠受到了一种类化学物质的影响从而可以模拟人类小肠的损伤情况。(这类疾病的发生也可通过其他途径也，这项研究本身并不能证明诺如病毒会导致人类克罗恩氏病)。

2.3 结构

诺沃克病毒衣壳的x光晶体结构

种 结构 对称 衣壳 基因组排列 基因组分割
诺如病毒 二十面体 T=1, T=3 无包膜的 线性的 单体

诺如病毒中的病毒是无包膜的，具有二十面体几何形状。衣壳直径变化很大，从23-40纳米。较大的衣壳(38-40纳米)显示出T3对称性，由180个VP1蛋白组成。小衣壳(23纳米)显示T=1对称，由60个VP1蛋白组成。[36] 当用电子显微镜观察时，病毒颗粒表现出无特定形态的表面结构。[37]

2.4 基因组

诺如病毒含有约7.5 kbp的线性、非分段、[36]正链核糖核酸基因组，编码一个大的多聚蛋白，病毒3C样蛋白酶(NS6)将其切割成六种较小的非结构蛋白(NS1/2至NS7)[38]，结构蛋白包括一种约58~60 kDa的主要结构蛋白(VP1)和一种次要衣壳蛋白(VP2)。[39]

病毒衣壳最易变化的区域是P2结构域，它包含抗原呈递位点和碳水化合物受体结合区。[40][41][42][43][44]

2.5 病毒进化

1、2、3和4基因型最近的共同母体病毒可追溯到公元867年。[45]2型和4型病毒的最近次代的母体病毒可至公元1443年(公元1336-154年之间具有95%可信度)。[46]进化速率估计为8.98 × 10−3 to 2.03 × 10−3 次代/位点/年。与其他RNA病毒相比，该病毒突变率(每年每个位点1.21×10−2 至1.41 ×10−2 个置换)很高。[47]

此外，在开放阅读框ORF1 - ORF2 (VP1)结处存在病毒重组高可能性位点存在。[48]

2.6 病毒生命周期

病毒在细胞质内复制。进入宿主细胞是通过附着于宿主受体来实现的，宿主受体介导细胞内吞作用。正链核糖核酸病毒转录是复制的主要方法。病毒蛋白的翻译通过核糖体跳过式翻译机制和核糖核酸终止-起始的翻译过程进行。人类和其他哺乳动物是自然宿主。传播途径是粪便-口腔和污染。[36]

种 宿主 组织嗜性 细胞入侵机制 胞内病毒释放模式 复制区域 病毒颗粒组装区域 病毒传播方式
诺如病毒 人类；哺乳动物 肠上皮 细胞受体胞吞作用 溶解 细胞质 细胞质 口腔-粪便模式

3 病理生理学编辑

当一个人被诺如病毒感染时，病毒会在小肠内复制。大约一到两天后，诺如病毒感染症状就会出现。主要症状是急性胃肠炎，在暴露后12-48小时内发展，持续24-72小时。[[49]感染后的疾病具有可控和快速自愈性，其特征是恶心、强烈呕吐、水样腹泻和腹痛，在某些情况下还会丧失味觉。可能会出现全身嗜睡、虚弱、肌肉疼痛、头痛、咳嗽和低烧。

感染后的重病的发生是罕见的；患者常在急诊病房接受治疗，但很少需要住院进一步检查。据估计，美国每年死于诺如病毒的人数约为570-800[50]，其中大多数发生在非常年轻、年老和免疫系统衰弱的人群中。如果忽视或不治疗出现脱水或电解质失衡情况，患者的症状可能会危及生命。[51]

4 诊断编辑

诺如病毒的特异性诊断通常通过聚合酶链式反应(聚合酶链反应)或定量聚合酶链式反应(定量聚合酶链反应)进行，这些方法可在几小时内得出结果。这些检测非常敏感，可以检测到少至10个病毒颗粒。[52]

使用针对诺如病毒株混合物的抗体的酶联免疫吸附实验的试剂盒在市场上有售，但缺乏特异性和敏感性。[53]

由于缺乏特异性治疗，专家质疑是否需要昂贵的监测手段对于环境中已经存在的可导致病毒性胃肠炎的诺如病毒进行检测鉴定。[54]

5 预防编辑

感染后，对同一病毒株(基因型)的免疫力可在6个月至2年内防止再次感染。[55]这种免疫不能完全防止感染其他不同基因型的病毒。[55]

在加拿大，诺如病毒是一种应报告的疾病。[56]在英国，它是不需要通知的，[57]同样的情况也适用于美国。[58]

5.1 洗手和消毒剂

用肥皂和水洗手是减少诺如病毒病原体传播的有效方法。酒精涂抹(≥62%乙醇)可用作辅助手段，但不如洗手有效，因为诺如病毒缺乏脂质病毒包膜。[59] 加入1.5%至7.5%家用漂白剂于水溶液或其他消毒液中可以杀死物体表面的诺如病毒。[49][60][61]

5.2 卫生设施

在卫生保健环境中，医院的感染预防包括常规和完全（终极）清洁。CO2系统中不可燃的酒精蒸气可以避免雾化的氯化物或其他腐蚀性化合物对医疗电子设备会的不利影响。[62]

2011年，疾病控制和预防中心(疾控中心)发布了一份临床实践指南，阐述了在卫生保健环境中预防和控制诺如病毒胃肠炎爆发的策略。[63][64] 根据对已发表的科学研究的系统审查，该指南提出了51项具体的循证建议，这些建议分为12类:1)患者分流和隔离预防措施，2)手部卫生，3)患者转移和病房关闭，4)医疗保健食品处理人员，5)诊断，6)个人防护设备，7)环境清洁，8)员工休假和政策，9)来访者，10)教育，11)积极的病例发现，以及12)沟通和通知。该指南还确定了八项高度优先建议，并提出了几个需要进一步研究的领域。

5.3 疫苗试验

LIGO celle在2007年宣布，其正在研制一种疫苗，并已开始第一阶段试验。[65]该公司现已被武田制药公司接管[66]截至2011年，一价鼻用疫苗已完成第一/第二阶段试验，而二价肌内和鼻用疫苗处于早期开发阶段。[67]这两种疫苗依赖于使用由诺如病毒衣壳蛋白制成的病毒样颗粒来模拟病毒的外部结构。因为病毒颗粒中没有核糖核酸，所以它不能繁殖，也不会引起感染。[65]

5.4 持续感染

诺如病毒可以在人类宿主之外存活很长时间，这取决于表面和温度条件:其可以在坚硬和柔软的表面上存活数周，[68]病毒亦可以在受污染的静水中存活数月，甚至数年。[69]2006年的一项研究发现，病毒在污染后7天仍残留在用于食品制备的表面。[70]

5.5 食品中的检测

通过逆转录聚合酶链反应检测蛤蜊和牡蛎中诺如病毒的常规方案正被美国食品和药物管理局等政府实验室采用。[71]

6 治疗手段编辑

如今暂时没有治疗诺如病毒疾病的特定药物。由于诺如病毒不是细菌，其引起的感染不能用抗生素治疗。治疗的目的是通过控制呕吐和腹泻引起的脱水等措施避免并发症，[6]并使用止吐药和止泻药缓解症状。[72]

7 流行病学编辑

英格兰和威尔士诺如病毒感染报告的年度趋势(2000-2011)。资料来源:HPA

英格兰和威尔士2000-2012年诺如病毒感染的实验室报告。资料来源: NB检测方法修改于2007年[1]

诺如病毒在全球所有急性胃肠炎病例中约占18%。与高死亡率发展中国家(14%)相比，发达国家和低死亡率发展中国家的发病率(分别为20%和19%)。与其他原因更常见的住院患者(17%)相比，诺如病毒感染在社区或医院门诊患者(分别为24%和20%)具有更高的感染率。[74]

新的诺如病毒株和年龄并不会影响诺如病毒引起的胃肠炎的比例。[74]

诺如病毒也是游轮上胃肠炎流行的常见原因之一。美国疾病控制和预防中心通过其船舶卫生计划记录和调查发现在美国和外国航线的游轮上胃肠疾病的爆发——主要由诺如病毒引起；[75]2015年有12起，2016年1月1日至5月9日有10起。暴发可能会影响超过25%的乘客和小部分的机组人员。[76]

8 人类遗传学编辑

流行病学研究表明，具有不同ABO(H)(组织血型)表型的个体以基因型特异性的方式感染不同NoV株。[77][78] GII.4是全球流行致病菌株，并且相比其他基因组其结合更多的组织血型抗原。[77] FUT2岩藻糖基转移酶将岩藻糖转移到胃肠细胞和唾液腺中ABO(H)前体的末端。产生的ABH抗原被认为是人类诺如病毒的受体:患者如果拥有一种非功能性岩藻糖基转移酶FUT2对，将对最常见的诺如病毒株具有高度的抵抗力，例如GII.4.[79]

FUT2基因中任何无意义突变的纯合携带者被称为非分泌者，因为不产生ABH抗原。大约20%的高加索人由于FUT2中的G428A和C571T无意义突变而不是分泌者，因此对诺如病毒GII有很强的抵抗力(虽然不是绝对的)。4.[80]非分泌者仍然可以在红细胞中产生ABH抗原，因为前体是由FUT1形成的。[77]一些诺如病毒基因型可以感染非分泌者。[81]

9 病毒发现历史编辑

诺如病毒最初以美国俄亥俄州诺沃克的名字命名为“诺瓦克病原体”(Norwalk agent)，1968年11月，该州布朗森小学爆发了儿童急性胃肠炎(尽管1936年在丹麦罗斯基勒已经发现了一次暴发，在那里它通常被称为“罗斯基勒病”(Roskilde syge)或“罗斯基勒病”)。1972年，对储存的人类粪便样本进行电子显微镜检查，发现了一种病毒，被命名为“诺沃克病毒”。自那以后，已经报告了许多具有类似症状的疫情。诺沃克病毒基因组的克隆和测序表明，这些病毒具有与杯状病毒科病毒一致的基因组组织。[82]诺如病毒(诺如病毒属)的名称于2002年获得国际病毒分类委员会(ICTV)的批准。[83]然而，2011年，ICTV发布了新闻稿和通讯[84]，强烈建议媒体、国家卫生当局和科学界在提及疾病爆发时使用病毒名称诺沃克病毒，而不是诺如病毒属的名称。这也是ICTV对日本个人要求重新命名诺如病毒属的公开回应，因为日本和其他地方姓“诺如”的人可能会被产生负面联想。在命名为诺如前，ICTV与杯状病毒研究小组成员已进行了广泛协商，并仔细讨论了命名案。

除了“诺沃克病毒剂”和“诺沃克病毒”，该病毒还被称为“诺沃克样病毒”、“小而圆的结构病毒”(SRSVs)、斯宾塞流感和“雪山病毒”。[85]仍在使用的诺如病毒引起的疾病的常见名称包括“罗斯基勒病”、“冬季呕吐病”、[86]“冬季呕吐病毒”、[87][88]“病毒性胃肠炎”和“急性非细菌性胃肠炎”。[51]通俗地说，它也被称为“胃流感”，但这实际上是一个宽泛的名称，指的是由一系列病毒和细菌引起的胃炎症。

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