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四环素

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四环素的品牌名称为素霉素，是一种用于治疗多种感染的口服抗生素。[1] 主要治疗包括痤疮、霍乱、布鲁氏菌病、鼠疫、疟疾和梅毒在内的感染。[1]

四环素常见的副作用包括呕吐、腹泻、皮疹和食欲不振，其他副作用包括八岁以下儿童使用时牙齿发育不良、肾脏问题和容易晒伤。怀孕期间使用可能会伤害婴儿。四环素属于四环素类药物，它通过阻断细菌制造蛋白质的能力来发挥作用。[1]

四环素于1953年获得专利，并于1978年投入商业使用。[2] 它被列入世界卫生组织的基本药物清单，是卫生系统中最有效和最安全的药物。[3] 四环素最初是由链霉菌属细菌制成的一种普通药物。[1] 发展中国家一个疗程的批发成本约为0.35至1.78美元[4]。在美国，一个疗程的费用通常不到25美元。[5] [1]

1 医疗用途编辑

四环素是治疗落基山斑点热(立克次氏体)、莱姆病(伯格多弗氏菌)、Q热(柯西氏菌)、鹦鹉热和肺炎支原体的一线疗法，并根除鼻腔携带的脑膜炎球菌。四环素片曾在1994年印度鼠疫爆发中使用。[6]

1.1 细菌敏感性范围

四环素类抗生素有广泛的抗菌作用。最初，它们对几乎所有医学上相关的需氧和厌氧细菌属（包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌）都具有一定程度的抑菌活性，只有少数例外，如铜绿假单胞菌和变形杆菌，其显示内在抗性。然而，获得性(相对于固有的)耐药性已经在许多病原生物中扩散，并极大地侵蚀了这类抗生素以前的巨大多功能性。葡萄球菌属、链球菌属、淋病奈瑟氏球菌、厌氧菌、肠杆菌科成员和其他几种以前敏感的生物之间的耐药性现在相当普遍。四环素类药物在某些专性细胞内细菌病原体如衣原体、支原体和立克次体的感染管理中仍然特别有用。它们在螺旋体感染中也有价值，如梅毒、钩端螺旋体病和莱姆病。某些罕见或外来感染，包括炭疽、鼠疫和布鲁氏菌病，也易受四环素类药物的影响。这些药物还对某些真核寄生虫具有活性，包括那些引起疟疾和龟头虫病的寄生虫。以下是一些医学上重要的微生物的MIC敏感性数据:

  • 大肠杆菌:1μg/mL -> 128μg/ mL
  • 志贺氏菌。:1μg/ mL–128μg/ mL[7]

1.2 抵抗机制

细菌通常通过基因水平转移获得四环素抗性，该基因编码一个外排泵或一个核糖体保护蛋白。外排泵主动从细胞中排出四环素，防止细胞质中四环素抑制浓度的增加。[8] 核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，从核糖体上去除四环素，允许翻译继续进行。[9]

2 预防措施编辑

四环素类抗生素的使用可以:[10]

  • 从产前到儿童期和成年期，恒牙变色(黄-灰-棕色)。接受四环素或甘氨环素长期或短期治疗的儿童可能会出现牙齿永久性棕色变色。
  • 被钙离子灭活，所以不能与牛奶、酸奶和其他乳制品一起服用
  • 被铝、铁和锌离子灭活，不能与消化不良药物(一些常用抗酸剂和非处方胃灼热药物)同时服用
  • 引起皮肤光敏性，所以不建议暴露在阳光下或强光下
  • 导致药物性狼疮和肝炎
  • 引起微血管脂肪肝
  • 引起耳鸣
  • 通过将甲氨蝶呤从各种蛋白质结合位点上置换出来干扰甲氨蝶呤
  • 在一些人身上引起呼吸并发症以及过敏性休克
  • 影响胎儿的骨骼生长，所以怀孕期间应避免
  • 范科尼综合征可能是由于摄入过期的四环素类药物所致。

母乳喂养时，长期使用时应小心谨慎。短期使用是安全的；牛奶中的生物利用度低至零。[11] 根据美国食品和药物管理局(FDA)的报告，史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症和多形性红斑与多西环素的使用有关，但致病作用尚未确定。[12]

2.1 其他用途

盐酸四环素为黄色结晶粉末

由于四环素被吸收到骨骼中，它被用作人体活组织检查中骨骼生长的标志。四环素标记用于确定一定时期内的骨生长量，通常是21天左右。四环素被掺入矿化骨中，可以通过其荧光检测出来。[13] 在“双四环素标记”中，在第一次给药后11-14天给予第二次给药，在此期间形成的骨量可以通过测量两个荧光标记之间的距离来计算。[14]

四环素也被用作野生动物的生物标记，用于检测含有药物或疫苗的诱饵的消耗量。[15]

在基因工程中，四环素用于转录激活。它也是一组抗生素中的一种，它们可以一起用于治疗由细菌感染引起的消化性溃疡。四环素类抗生素抗菌作用的机制依赖于破坏细菌中的蛋白质翻译，从而破坏微生物生长和修复的能力；然而，真核细胞线粒体中的蛋白质翻译也被破坏，导致可能混淆实验结果的效应。[16][17]

四环素已被用作小鼠慢性粒细胞白血病模型中的工程“控制开关”。工程师们能够开发出一种逆转录病毒，在小鼠中诱导一种特定类型的白血病，然后通过四环素给药来“开关”癌症。这可以用于在小鼠体内培养癌症，然后在特定阶段停止，以便进行进一步的实验或研究。[18]

一种正在开发的控制埃及伊蚊的技术使用了一种经过基因改造的菌株，这种菌株需要四环素在幼虫期以后才能发育。在实验室饲养的改良雄性发育正常，因为它们被提供了这种化学物质，可以被释放到野外。他们后来的后代继承了这一特征，但是在他们的环境中没有发现四环素，所以永远不会发育成年。[19]

3 作用机理编辑

四环素通过阻断带电氨酰tRNA与核糖体上的α位点的连接来抑制蛋白质合成。四环素结合微生物核糖体的30S亚基。因此，它阻止新氨基酸引入新生肽链。[20] 这种作用通常是抑制性的，停药后是可逆的。哺乳动物细胞不太容易受到四环素类药物的影响，尽管四环素与原核生物和真核生物的小核糖体亚基结合(分别为30S和40S)。这是因为细菌主动将四环素泵入细胞质，即使是存在浓度梯度的情况下也是如此，而哺乳动物细胞没有。这说明四环素对人类细胞的场外影响相对较小。[21]

4 历史编辑

四环素类抗生素是抗生素的一大类，由本杰明·明格·达格尔于1945年作为天然产物发现，并于1948年首次开出处方。[22] 本杰明·达格尔在莱德勒实验室的耶伦帕拉格达·苏巴劳手下工作，于1945年发现了第一种四环素抗生素——金霉素。[23]

1950年，哈佛大学教授伍德沃德测定了相关物质土霉素oxytetracycline (土霉素Terramycin)的化学结构；[24] 对其发酵和生产的专利保护也在那一年首次发布。[25] 辉瑞八名科学家组成的研究小组中的化学家劳埃德·康纳弗与伍德沃德合作了两年，最终发现了四环素。[26][27][28]

辉瑞公司认为它有权获得四环素专利，并于1952年10月提交了康诺弗申请。Cyanamid于1953年3月提交了Boothe-Morton的类似权利申请，而海登化学公司于1953年9月提交了以科学家保罗·米尼里(P. Paul Minieri)命名的米尼里(Minieri)申请，以获得四环素及其发酵工艺的专利。这导致四环素诉讼，在诉讼中获胜者必须证明优先发明四环素和四环素的自然状态。[29]

4.1 古代的证据

上世纪90年代研究的努比亚木乃伊被发现含有大量四环素；据推测，当时酿造的啤酒是源头。[30]

5 社会和文化编辑

5.1 价格

根据《波士顿环球报》上发表的来自评价制药公司的数据，四环素的价格从2013年的每250毫克药丸0.06美元上涨到2015年的每药丸4.06美元。《环球时报》将“某些非专利药价格的大幅上涨”描述为一种“相对较新的现象”，这使得大多数药剂师在“非专利药成本”大幅上涨的情况下“苦苦挣扎”，有时“一夜之间”的价格变动会超过1000%。"[31]

5.2 姓名

四环素的商标是苏霉素、四环素和潘霉素等。Actisite是一种用于牙科应用的线状纤维配方。

四环素也用于生产几种半合成衍生物，它们合在一起被称为四环素类抗生素。术语“四环素”也用于表示该化合物的四环体系；“四环素”是包含相同四环系统的相关物质。

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