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癌症中的DNA甲基化

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DNA甲基化在癌症中起着多种作用，它能够促使将基因表达调控的健康模式转化为疾病模式。

所有来自同一受精卵的哺乳动物细胞都有一个共同的DNA序列(除了某些谱系的新突变)。然而，在不同组织的发育和形成过程中，表观遗传因素发生变化。这些变化包括组蛋白修饰、CpG岛甲基化和染色质重组，它们可以导致特定基因的稳定沉默或激活。一旦分化组织形成，CpG岛甲基化一般通过DNA甲基化维持机体从一个细胞分裂稳定地遗传到下一个细胞分裂。[1]

在癌症中，蛋白质编码基因上有大量的突变。结直肠癌通常有3-6个驱动突变以及33-66个搭便车突变（或乘客突变），这些突变促使那些受影响基因的蛋白质表达沉默。[2] 然而，在导致癌症的基因沉默方面，转录沉默可能比基因突变更加重要。[3] 在结直肠癌中，与相邻的正常组织相比，大约600-800个基因由于CpG岛甲基化被转录沉默。癌症中的转录抑制也可以通过其他表观遗传机制发生，如微小RNA（核糖核酸）的表达改变。[4]

1 CpG岛是常见的控制元件编辑

CpG岛通常有200-2000个碱基对的长度，C:G碱基对含量> 50%，并且频繁重复5' → 3' CpG序列。人类位于基因转录起始位点附近的启动子大约70%包含CpG岛。[5][6]

位于基因转录起始位点远处的启动子也经常包含CpG岛。例如，DNA修复基因ERCC1的启动子被定位于其编码区上游约5400个核苷酸处。[7] CpG岛也经常出现在功能性非编码RNA的启动子中，如微小RNA和长链非编码RNA。

2 启动子中CpG岛的甲基化稳定沉默基因编辑

由于启动子CpG岛中CpG位点的大量甲基化，基因会被沉默。[8] 即使一个基因的沉默是由另一种机制引起的，也通常会伴随着启动子CpG岛中CpG位点的甲基化，以促使该基因的稳定沉默。[8] 另一方面，启动子中CpG岛的低甲基化会导致基因过表达。

3 癌症中启动子CpG高/低甲基化编辑

在癌症中，启动子CpG岛的高甲基化导致的基因表达缺失的频率比突变导致的基因表达缺失高10倍。例如，在结肠肿瘤中（与相邻正常出现的结肠粘膜相比），肿瘤基因的启动子中出现约600-800个高度甲基化的CpG岛，而这些CpG岛在相邻粘膜中没有发生甲基化。[9][10][11] 相比之下，正如沃格尔斯坦等（Vogelstein et al.）人指出的那样，[2] 结直肠癌通常只有大约3-6个驱动突变和33-66个搭便车突变（或乘客突变）。

3.1 癌症中的DNA修复基因沉默

在散发性癌症中，偶尔会发现由于DNA修复基因的突变而导致DNA修复缺陷。然而，更常见的是，癌症中DNA修复基因表达的减少或缺失是由于其启动子的甲基化。例如，在被检查的113例结直肠癌中，只有4例在修复基因MGMT中有错义突变，而大多数是由于MGMT启动子区甲基化而降低了MGMT表达。[12] 同样，在缺乏修复基因PMS2表达的119例错配修复缺陷型结直肠癌中，6例PMS2基因发生突变，而103例是因为PMS2的配对基因MLH1启动子甲基化进而导致PMS2表达受到抑制(缺少MLH1时PMS2蛋白不稳定)。[13] 在剩余10例病例中，PMS2表达的缺失可能是由于微小RNA(miR-155，能够下调MLH1)的表观遗传过表达所致。[14]

3.2 癌症中DNA修复基因的高甲基化频率

在两篇综述文章中所列出的17种癌症中，发现有22 种DNA修复基因，具有高甲基化启动子，并且表达减少或缺失。[15][16] 其中一篇综述中提到，[15] MGMT启动子高度甲基化经常发生在许多癌症中，包括93%的膀胱癌、88%的胃癌、74%的甲状腺癌、40%-90%的结直肠癌和50%的脑癌。该综述还表明，在头颈癌、非小细胞肺癌或非小细胞肺癌鳞状细胞癌等一种或多种癌中，LIG4、NEIL1、ATM、MLH1或FANCB的启动子高甲基化发生的频率在33%-82%之间。关于沃纳综合征三磷酸腺苷（ATP）依赖性解旋酶的研究文献指出，DNA修复基因WRN有一个启动子，该启动子在许多癌症中经常高甲基化，大约有11%-38%的结直肠癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、非霍奇金淋巴瘤、软骨肉瘤和骨肉瘤中有高甲基化的发生 。

4 DNA修复基因高度甲基化在癌症中的可能作用编辑

正如金和罗伯森（Jin and Roberston）在他们的综述中所讨论的那样，[16] 通过高甲基化沉默一个DNA修复基因可能是癌变的一个非常早期的步骤。这种沉默被认为与DNA修复基因的种系突变作用相似，并使细胞及其后代易于发展成癌症。另一篇综述中[17] 也指出了癌症中DNA修复基因高度甲基化的早期作用。如果一个DNA修复需要的基因高甲基化—导致修复基因的缺陷——那么基因损伤就会累积。增加的DNA损伤会导致在DNA合成过程中引起更多的错误，导致出现一些会引发癌症的突变。

如果一个DNA修复基因的高甲基化是癌变的早期步骤，那么它也可能发生在肿瘤周围的正常出现的组织中(区域缺陷)。见下表：

散发性癌症和邻近区域缺陷中DNA修复基因中高甲基化启动子的频率
癌症 基因 癌症中的频率 区域缺陷频率 Ref.
结直肠癌 MGMT 55% 54% [18]
结直肠癌 MSH2 13% 5% [19]
结直肠癌 WRN 29% 13% [20]
头颈癌 MGMT 54% 38% [21]
头颈癌 MLH1 33% 25% [22]
非小细胞肺癌 ATM 69% 59% [23]
非小细胞肺癌 MLH1 69% 72% [23]
胃癌 MGMT 88% 78% [24]
胃癌 MLH1 73% 20% [25]
食管癌 MLH1 77%-100% 23%-79% [26]

DNA损伤可能会容易导致跨损伤合成的错误进而引起突变，同时DNA损伤也可能在错误的DNA修复过程中引起表观遗传改变。[27][28][29][30] 由于DNA修复基因启动子的高甲基化而积累的DNA损伤可能是癌症中许多基因表观遗传改变增加的原因之一。

在一项早期的研究中，费尔南德斯等（Fernandez et al）人着眼于一组有限的转录启动子，[31] 研究了855例原发性肿瘤的DNA甲基化谱。将每种肿瘤类型与其相应的正常组织进行比较，729个CpG岛位点(评估的1322个CpG岛位点的55%)显示不同的DNA甲基化。在这些位点中，496个位点高甲基化（被抑制)，233个位点低甲基化(被激活)。因此，在肿瘤中存在高水平的启动子甲基化改变，其中一些改变可能会导致癌变。

5 癌症中微小RNA的甲基化编辑

在哺乳动物中，微小RNA(miRNAs)调控大约60%蛋白质编码基因的转录活性。[32] 每个独立的微小RNA平均可以靶向抑制大约200个蛋白质编码基因的信使RNA的转录。[33] 在 Vrba等人评估的乳腺组织的167个微小RNA中，约三分之一的启动子在乳腺癌和正常乳腺组织中存在高或低甲基化差异。[34] 最近的一项研究指出，Vrba等人评估的167个微小 RNA仅占乳腺组织中已发现表达的微小RNA的10%。[35] 这项新的研究发现，乳腺组织中58%的微小RNA在其乳腺癌启动子中具有不同的甲基化区域，包括278个高甲基化的微小RNA和802个低甲基化的微小RNA。

miR-182是乳腺癌中过表达约100倍的微小RNA之一。[36] MiR-182靶向调控BRCA1信使RNA，因此，miR-182过表达可能是许多乳腺癌中BRCA1蛋白表达减少的主要原因。[37]

6 癌症中控制DNA甲基转移酶基因的微小RNA编辑

一些微小RNA靶向调控DNA甲基转移酶基因DNMT1, DNMT3A 和 DNMT3B的信使RNA，它们的基因产物是启动和稳定启动子甲基化所必需的。正如以上三篇文献中所总结的那样，[38][39][40] 微小RNA miR-29a、miR-29b和miR-29c靶向定位DNMT3A和DNMT3B；miR-148a和miR-148b靶向定位DNMT3B；miR-152和miR-301靶向定位DNMT1。此外，miR-34b靶向定位DNMT1，并且miR-34b自身的启动子在大多数前列腺癌中高甲基化和低表达。[41] 当这些微小RNA的表达改变时，它们也可能就成为癌症中蛋白质编码基因启动子高/低甲基化的诱因。

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